Коротко
«Рош» (Roche) получила первое в мире маркетинговое разрешение на «Розлитрек» (Rozlytrek, энтректиниб) для лечения детей и взрослых с распространенными рецидивирующими солидными опухолями, несущими слияния генов NTRK. Новинка предназначена для терапии опухолей со специфическим биомаркером, а не по месту их тканевой локализации, и потому пригодна в случае злокачественных новообразований в самых разнообразных органах, включая поджелудочную, щитовидную, слюнные и молочную железы, толстую и прямую кишку, легкие и т. п.
Япония, которая одобрила «Розлитрек», попутно рассматривает регистрационное досье на применение препарата при местнораспространенном или метастатическом немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ) со слияниями гена ROS1. Решение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) относительно энтректиниба будет вынесено до середины августа.
«Розлитрек» продолжил наметившуюся в фармотрасли тенденцию к прецизионной (точной, индивидуализированной) медицине, когда назначение противораковых лекарственных средств осуществляется сообразно определенной генетической экспрессии опухолей.
В середине августа 2019 года FDA дозволило применение «Розлитрека» в терапии взрослых и детей 12 лет и старше с солидными опухолями, несущими слияния генов NTRK без какой-либо известной приобретенной мутации, вызывающей резистентность к лечению. Заболевание, во-первых, должно быть метастатическим или не иметь возможности для хирургической резекции ввиду вероятных тяжелых осложнений и, во-вторых, должно прогрессировать после лечения или не располагать удовлетворяющими терапевтическими подходами. Регуляторный вердикт вынесен в условном порядке, то есть «Розлитреку» еще предстоит окончательно подтвердить собственную эффективность.
FDA также разрешило использовать «Розлитрек» в терапии взрослых пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легкого, опухоли которого являются ROS1-положительными.
Подробности
Первым таким препаратом, не зависящим от тканевого местоположения злокачественного новообразования, стал «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб), блокатор PD-1 авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.), который в мае 2017 года был одобрен FDA при неоперабельных или метастатических солидных опухолях с высокочастотной микросателлитной нестабильностью (MSI-H) или дефектами в системе репарации ошибочно спаренных оснований ДНК (dMMR) у пациентов, столкнувшихся с прогрессированием заболевания после химиотерапии.
Затем, в ноябре 2018-го, зеленый свет был включен «Витракви» (Vitrakvi, ларотректиниб), разработанному «Локсо онколоджи» (Loxo Oncology) и «Байер» (Bayer) и предназначенному, по аналогии с «Розлитреком», для лечения распространенных солидных опухолей, несущих слитые гены NTRK.
Энтректиниб (entrectinib), который по своему механизму действия весьма схож с ларотректинибом (larotrectinib), является пероральным избирательным ингибитором тропомиозин-рецепторной киназы (Trk) с дополнительной подавляющей активностью в отношении рецепторной тирозинкиназы ROS1 и киназы анапластической лимфомы (ALK).
Тропомиозин-рецепторная киназа регулирует синаптическую силу и пластичность в процессе развития нервной системы, влияет на выживаемость нейронов и их дифференцировку; во взрослом организме она неактивна. Существуют три основных изоформы Trk-рецептора (TrkA, TrkB и TrkC), каждая из которых характеризуется различной аффинностью связывания со своими нейротрофическими лигандами: фактором роста нервов (NGF), нейротрофическим фактором головного мозга (BDNF), нейротрофином-3, -4 и -5 (NT-3, NT-4 и NT-5). В некоторых случаях соответствующий Trk-ген (NTRK1, NTRK2 и NTRK3) сливается с другим несвязанным геном (например, LMNA, MPRIP, CD74, TPM3, ETV6, EML4, NPM и пр.), что рождает химерный онкобелок, который приводит к неконтролируемой нижележащей Trk-сигнализации, определяющей развитие рака за счет усиления пролиферации опухолевых клеток и их выживаемости.
Частота, с которой встречаются NTRK-слияния, варьирует в зависимости от типа рака, и ее максимальная распространенность затрагивает редкие онкологические формы. Так, они почти всегда присутствуют при секреторной карциноме слюнных желез, секреторной карциноме молочной железы, инфантильной фибросаркоме, врожденной мезообластной нефроме клеточного подтипа, но очень редки при аденокарциноме легких или поджелудочной железы, плоскоклеточной карциноме органов головы и шеи, колоректальной или почечно-клеточной карциноме, астроцитоме или глиобластоме у взрослых, меланоме.
«Рош» завладела энтректинибом после покупки в конце 2017 года «Игнайта» (Ignyta), за которую было отдано 1,7 млрд долларов наличными.
Появление «Розлитрека» — важный этап развития прецизионной медицины. Однако существует потребность в Trk-ингибиторах второго поколения, дабы они обходили резистентность, которая развивается при назначении препаратов первого поколения. Весьма многообещающим видится LOXO-195, разрабатываемый «Локсо», которую в январе 2019 года за 8 млрд долларов купила «Илай Лилли» (Eli Lilly).
В ходе одобрения «Розлитрека» японский регулятор исходил из данных, собранных в клинических испытаниях STARTRK-2 (NCT02568267) фазы II, STARTRK-1 (NCT02097810) фазы I, ALKA-372-001 (EudraCT 2012-000148-88) фазы I, STARTRK-NG (NCT02650401) фазы I/II.
Так, сводный анализ первых трех клинических исследований среди пациентов (n=54) с NTRK-слитыми солидными опухолями (10 онкотипов, свыше 19 гистопатологий) показал, что энтректиниб обеспечил частоту общего ответа (ORR) на уровне 57,4%, причем вне зависимости от наличия или отсутствия метастазирования в головной мозг: 50,0% и 59,5%. Общая выживаемость (OS) вышла к 20,9 и 14,3 месяца соответственно, а выживаемость без прогрессирования (PFS) зафиксировалась на 12,0 и 7,7 месяца.
Анализ STARTRK-NG установил, что энтректиниб поспособствовал уменьшению размеров опухолей у всех пациентов педиатрического возраста, то есть выдал 100-процентную ORR: полный ответ (CR) на уровне 25% (n=3/12) и частичный ответ (PR) в пределах 75% (n=9/12). Это же было справедливо для пяти больных с высокозлокачественными опухолями ЦНС: 1 CR и 4 PR. Медиана длительности ответа (DoR) составила 10,5 месяца, а медиана времени до ответа — 1,9 месяца.
