Коротко
- Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) выдало «Мерк и Ко» (Merck & Co.) разрешение на мононазначение «Китруды» (Keytruda, пембролизумаб) в лечении метастатического мелкоклеточного рака легкого (МРЛ), который прогрессировал во время или после платиносодержащей химиотерапии и минимум одной предшествовавшей линии терапии. Регуляторный вердикт вынесен в ускоренном порядке, то есть препарату еще предстоит подтвердить собственную эффективность.
- Важность появления новых вариантов фармакотерапии мелкоклеточного рака легкого абсолютно бесспорна. Медицинская наука проделала гигантскую работу, чтобы сделать исходы немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) намного более оптимистичными, однако выживаемость в случае МРЛ почти не улучшилась с далеких 1980-х гг. Заболевание, на долю которого приходится 10–15% всех случаев рака легкого, является очень агрессивным: на первоначальное лечение химиопрепаратами платины отвечают 60–80% пациентов, но затем почти всегда случается рецидив, резко ограничивающий выживаемость. Более того, поскольку МРЛ имеет тенденцию протекать бессимптомно, в 70% случаев постановки его диагноза речь идет о распространенной стадии, когда диссеминированность опухолей не позволяет охватить их всех лучевой терапией. При мелкоклеточном раке легкого пятилетняя выживаемость вне привязки к стадированию справедлива для 5% пациентов, причем с большой натяжкой.
- Основной проблемой фармакотерапии мелкоклеточного рака легкого является сложность с определением субстратов для таргетной терапии. Да, основными онкодрайверами МРЛ выступают мутации с потерей функций онкосупрессорных генов TP53 и RB1. Однако невозможно нацелить лекарственное средство на белки, которые по сути отсутствуют. И в этом состоит ключевая разница с лечением немелкоклеточного рака легкого, для которого выявлено впечатляющее число онкодрайверных мутаций, достаточно легко поддающихся лекарственному таргетированию.
Подробности
Решение регулятора отталкивалось от промежуточных результатов продолжающихся пакетных клинических исследований KEYNOTE-158 (NCT02628067) и KEYNOTE-028 (NCT02054806) фазы II и Ib (нерандомизированных, открытых, мультикогортных, многоцентровых), которые проверяют пригодность пембролизумаба в случае неоперабельных местнораспространенных и/или метастатических солидных опухолей, не отвечающих на стандартное лечение или при наличии противопоказаний к таковому. Среди изучаемых онкозаболеваний: плоскоклеточная карцинома анальной области, аденокарцинома желчного пузыря, нейроэндокринные опухоли, карцинома эндометрия, плоскоклеточная карцинома шейки матки, плоскоклеточная карцинома вульвы, мелкоклеточная карцинома легкого, мезотелиома, карцинома щитовидной железы, карцинома слюнных желез, а также любые солидные опухоли с высокой микрочастотной нестабильностью (MSI-H).
Первые испытания привлекли пациентов без оглядки на статус опухолевой экспрессии PD-L1, вторые — с положительной опухолевой экспрессией PD-L1 (CPS≥1%).
Был осуществлен объединенный анализ наблюдений в течение медианных 7,7 месяца (0,5–48,7) за пациентами (n=64 и n=19) с неоперабельным мелкоклеточным раком легкого, ранее не получавшими иммуноонкологические препараты. Из указанных 83 человек, отобранных для оценки эффективности экспериментального лечения, 64% прошли две линии терапии, а 36% — три и более, при этом 60% получили торакальное облучение, а 51% — лучевую терапию головного мозга.
Моноприменение «Китруды» обеспечило частоту общего ответа (ORR) на уровне 19,3% (n=16/83) [95% ДИ: 11,4–29,4], включая полный ответ (CR) у 2,4% больных (n=2/83), частичный ответ (PR) у 16,9% (n=14/83) и стабилизацию заболевания (SD) у 21,7% (n=18/83).
Что примечательно, почти все (n=14/16) ответившие на лечение характеризовались PD-L1-положительной экспрессией, однако благосклонный регулятор не стал наставить на одобрение пембролизумаба только для такой популяции пациентов.
Медиана длительности ответа (DoR) пока не установлена (4,1 — 35,8+). Из 16 респондентов 94% (n=15/16) сохраняли ответ на лечение на протяжении шести месяцев и дольше, 63% (n=10/16) — 12 месяцев и дольше, а для 56% (n=9/16) ремиссия продолжалась 18 месяцев и дольше.
Медиана общей выживаемости (OS) составила 7,7 месяца (95% ДИ: 5,2–10,1), причем 12- и 24-месячный ее показатель оказался справедливым для 34,3% и 20,7% участников.
Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) вышла к 2,0 месяца (95% ДИ: 1,9–3,4); показатель PFS на протяжении 12 и 24 месяцев отмечен у 16,9% и 13,1% больных.
По мнению отраслевых экспертов, клиническая эффективность пембролизумаба в отношении мелкоклеточного рака легкого на распространенной стадии проявилась с необычайной силой, ведь это заболевание, будучи изрядно агрессивным, почти никому не оставляет шансов на сколько-нибудь продолжительную выживаемость. Так, медиана OS при стандартном третьелинейном лечении не превышает 3,8 месяца.
Фармотрасль почти безуспешно пытается найти мало-мальски работающие способы лечения мелкоклеточного рака легкого, и здесь весьма показательна хронология одобрения соответствующих препаратов. Так, в 1996 году химиотерапевтический топотекан (topotecan) был дозволен для терапии второй линии. Понадобилось два десятка лет, чтобы «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб), блокатор PD-1 авторства «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb), сумел заручиться регуляторной поддержкой терапии третьей линии. Чуть позже первоочередное лечение подключил «Тецентрик» (Tecentriq, атезолизумаб): этот блокатор PD-L1, как доказала «Рош» (Roche), оправданно добавлять к стандартным карбоплатину и этопозиду.
Если говорить об образовавшейся непосредственной конкуренции с «Опдиво», последний обеспечил ORR на уровне 12%, а медиану DoR в пределах 17,9 месяца: у 77% респондентов ответ продолжался не менее шести месяцев, у 62% — двенадцати, у 39% — 18 месяцев. Дальнейшая проверка установила, что второлинейное моноприменение ниволумаба не способствует продлению общей выживаемости.
Комбинация «Опдиво» с «Ервоеем» (Yervoy, ипилимумаб), блокатором CTLA-4, протестированная в клинических исследованиях CheckMate-451 (NCT02538666) фазы III, аналогично не смогла выйти к должной результативности в рамках поддерживающей терапии МРЛ, не прогрессирующего после первоочередной платиносодержащей химиотерапии.
Тем временем испанская «ФармаМар» (PharmaMar) дожидается конца года, чтобы доложить о результатах тестирования нового химиопрепарата «Зепсир» (Zepsyre, лурбинектедин) в его сочетании с доксорубицином в рамках терапии второй линии рецидивирующего МРЛ, не отреагировавшего на платиносодержащую химиотерапию. В клинических испытаниях ATLANTIS (NCT02566993) фазы III (рандомизированных, открытых) комбинация сравнивается со схемой лечения циклофосфамидом/доксорубицином/винкристином (CAV) или топотеканом. Надежда есть, ведь пакетные клинические исследования NCT02454972 фазы II, оценившие второлинейное мононазначение лурбинектедина (n=105), выдали следующие промежуточные результаты: ORR 35,2%, DoR 5,3 месяца, OS 10,8 месяца, PFS 3,9 месяца.
«Мерк и Ко» попробует подавить «Тецентрик» в его первоочередном лечении МРЛ: в конце года будут готовы результаты клинических испытаний KEYNOTE-604 (NCT03066778) фазы III применения пембролизумаба поверх этопозида и платиносодержащего химиопрепарата на выбор (карбоплатина или цисплатина).
Надежду вынашивает «АстраЗенека» (AstraZeneca): к сентябрю ожидается подведение итогов клинических исследований CASPIAN (NCT03043872) фазы III, проверяющих первоочередное назначение PD-L1-блокатора «Имфинзи» (Imfinzi, авелумаб) с опциональным CTLA-4-ингибитором тремелимумабом на фоне этопозида плюс карбоплатин (или цисплатин).
