Коротко
- Японская «Даичи Санкё» (Daiichi Sankyo) получила у себя на родине регуляторное разрешение на «Ванфлайта» (Vanflyta, квизартиниб) — новое лекарственное средство, предназначенное для терапии взрослых пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым миелоидным лейкозом (AML) с мутацией FLT3-ITD.
- Острый миелоидный лейкоз — группа гетерогенных расстройств гемопоэтических стволовых клеток, характеризующихся подавлением дифференцировки последних, что приводит к накоплению ненормальных лейкозных клеток или бластов и сниженной продукции нормальных гемопоэтических элементов. Агрессивность течения ограничивает пятилетнюю выживаемость в пределах 27%, что является самым низким показателем среди всех лейкозов. Мутации гена FLT3 — одни из самых распространенных при этих онкопатологиях (встречаются у трети больных), притом что мутация FLT3-ITD (внутренняя тандемная дупликация fms-подобной тирозинкиназы 3) обнаруживается у каждого четвертого пациента. Мутация FLT3-ITD приводит к плохому прогнозу ввиду высокого риска рецидивов (в том числе после трансплантации гемопоэтических клеток), сниженного ответа на резервную химиотерапию, укороченной общей выживаемости.
- Пероральный квизартиниб (quizartinib) является сильным тирозинкиназным ингибитором, избирательно подавляющим активность рецепторных тирозинкиназ класса III, включая fms-подобную тирозинкиназу 3 (FLT3/STK1), рецептор колониестимулирующего фактора 1 (CSF1R/FMS), рецептор фактора стволовых клеток (SCFR/KIT), рецепторы фактора роста тромбоцитов (PDGFR). Молекула была получена «Даичи Санкё» в ходе покупки «Амбит байосайенсиз» (Ambit Biosciences) в 2014 году за 410 млн долларов.
Подробности
Клинические исследования QuANTUM-R (NCT02039726) фазы III (рандомизированные, открытые, с группой сравнения) сравнили назначение квизартиниба с резервной химиотерапией пациентам (n=367), страдающим острым миелолейкозом с мутацией FLT3-ITD, заболевание которых оказалось рефрактерным к или рецидивировало после первоочередного лечения с консолидирующей трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток или без таковой. Варианты применяемой химиотерапии: низкодозовый цитарабин; сочетание митоксантрона, этопозида и цитарабина (MEC); комбинация из флударабина, цитарабина, гранулоцитарного колониестимулирующего фактора и идарубицина (FLAG-IDA).
Квизартиниб обеспечил 24-процентное снижение риска смертельного исхода в сравнении с контрольной группой: общая выживаемость (OS) составила медианных 6,2 месяца (95% ДИ: 5,3–7,2) против 4,7 месяца (95% ДИ: 4,0–5,5) — отношение рисков [HR] 0,76 [95% ДИ: 0,58–0,98]; односторонний стратифицированный лог-ранговый критерий p=0,02. Выживаемость на протяжении 12 месяцев оценивается в пределах 27% (95% ДИ: 21–32) против 20% (95% ДИ: 12–28).
Медиана бессобытийной выживаемости (EFS) в группе квизартиниба вышла к 1,4 месяца (95% ДИ: 0,0–1,9) против 0,9 месяца (95% ДИ: 0,4–1,3): HR 0,90 (95% ДИ: 0,70–1,16; односторонний стратифицированный лог-ранговый критерий p=0,1071). Под EFS понимается время от рандомизации до любого из событий: смерти по любой причине, задокументированного рефрактерного заболевания, рецидива после композитной полной ремиссии (CRc), которая включает полную ремиссию (CR), полную ремиссию с неполным гематологическим восстановлением (CRi) и полную ремиссию с неполным восстановлением тромбоцитов (CRp).
Частота общего ответа (ORR) получилась равной 69% против 30%, притом что показатель CRc составил 48% против 27%, а частичный ответ был получен у 21% против 3%. Медиана длительности CRc зафиксировалась на 12,1 недели против 5,0 недель.
В мае 2019 года консультативный комитет при Управлении по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) высказался против одобрения квизартиниба (восемь голосов против, три голоса за), сославшись на ряд непреложных фактов, свидетельствующих о ненадежности полученных в клинических испытаниях результатов, а также проблем с профилем безопасности препарата. Впрочем, окончательное решение всё равно остается за регулятором, который вынесет вердикт ближе к концу августа. Не исключено, FDA соблаговолит одобрить «Ванфлайта», ведь пациентам с острым миелолейкозом ой как необходимы альтернативные пути фармакотерапии, чтобы, выйдя к ремиссии, пройти трансплантацию гемопоэтических клеток.
«Даичи Санкё» продолжает изучать применимость квизартиниба в комбинации со стандартной химиотерапией в рамках первоочередного лечения FLT3-ITD-мутантного острого миелолейкоза. Препарат также обкатывается среди детей и подростков с запущенным заболеванием. Тестируется сочетание квизартиниба с экспериментальным миладеметаном (milademetan) — ингибитором белка MDM2, являющегося отрицательным регулятором опухолевого супрессора p53.
Острый миелоидный лейкоз по-прежнему остается весьма непростым для ведения онкогематологическим заболеванием. Так, от 40% до 70% пациентов сталкиваются с рецидивом вслед за ремиссией, вызванной индукционной химиотерапией, и до 40% больных оказываются рефрактерными к индукционной химиотерапии, то есть вообще не отвечают на нее. Между тем в последние годы фармотрасль неплохо продвинулась вперед — благодаря идентификации соответствующих онкодрайверных генетических маркеров.
Изрядная гетерогенность острого миелолейкоза с точки зрения патофизиологических мутаций заставляет рассматривать заболевание как группу из фактически отдельных онкологических состояний. Данный подход нашел оптимальное решение в виде того, что за последние пару лет арсенал борьбы с острым миелолейкозом пополнился приличным числом новых лекарственных препаратов, нацеленных на специфические субпопуляции пациентов:
- В ноябре 2018 года японская «Астеллас фарма» (Astellas Pharma) запустила «Ксоспата» (Xospata, гилтеритиниб), низкомолекулярный ингибитор различных рецепторных тирозинкиназ, в том числе AXL и fms-подобной тирозинкиназы 3 (FLT3), предназначенный против рецидивирующего или рефрактерного острого миелоидного лейкоза с мутацией FLT3.
- В это же время «Пфайзер» (Pfizer) выпустила «Даурисмо» (Daurismo, гласдегиб), ингибитор участвующего в сигнальном пути Hedgehog белка Smoothened, для терапии (в сочетании с низкодозовым цитарабином) прежде нелеченного острого миелоидного лейкоза у взрослых пациентов в возрасте 75 лет и старше или в случае невозможности прохождения ими интенсивной индукционной химиотерапии из-за наличия сопутствующих заболеваний.
- Тогда же «Венклекста»/«Венкликсто» (Venclexta/Venclyxto, венетоклакс), избирательный ингибитор белка BCL-2, за которым стоят «Рош» (Roche) и «ЭббВи» (AbbVie), подключил первоочередную терапию (в комбинации с азацитидином, децитабином или низкодозовым цитарабином) еще нелеченного острого миелоидного лейкоза у пациентов в возрасте 75 лет и старше или тех, кому ввиду сопутствующих заболеваний противопоказана интенсивная индукционная химиотерапия.
- В июле 2018 года «Аджиос фармасьютикалс» (Agios Pharmaceuticals) предложила «Тибсово» (Tibsovo, ивосидениб), ингибитор фермента изоцитратдегидрогеназа-1 (IDH1), для лечения взрослых пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым миелоидным лейкозом с чувствительной к лекарству мутацией IDH1.
- В августе 2017 года появился «Виксеос» (Vyxeos) авторства «Джаз фармасьютикалс» (Jazz Pharmaceuticals) — наноразмерная липосомальная рецептура смеси химиотерапевтических даунорубицина и цитарабина, — ориентированный на пациентов с вновь поставленным диагнозом острого миелоидного лейкоза по причине терапии (t-AML) или острого миелоидного лейкоза с миелодиспластическими изменениями (AML-MRC).
- Тогда же «Аджиос» и «Селджен» (Celgene) подготовили «Айдхифа» (Idhifa, энасидениб), ингибитор фермента изоцитратдегидрогеназа-2 (IDH2), для терапии взрослых пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым миелоидным лейкозом с мутацией IDH2.
- В сентябре 2017 года на рынок вновь вышел «Милотарг» (Mylotarg, гемтузумаб озогамицин) — конъюгат моноклонального антитела разработки «Пфайзер», несущий цитотоксический калихеамицин и таргетированный на CD33-положительный острый миелоидный лейкоз, впервые диагностированный (у взрослых) либо же рецидивирующий или рефрактерный (у взрослых и детей от двух лет).
- В апреле 2017 года был одобрен «Райдапт» (Rydapt, мидостаурин), за которым стоит «Новартис» (Novartis) и который, применяясь со стандартными химиопрепаратами (индукционными цитарабином и даунорубицином и консолидирующим цитарабином), направлен на острый миелоидный лейкоз у прежде нелечившихся взрослых пациентов с FLT3-мутацией.
