Главное
«Тивдак» (Tivdak, тисотумаб ведотин) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения взрослых пациентов с рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки, который прогрессировал во время или после химиотерапии.
«Тивдак», разработанный «Сиджин» (Seagen), ранее называвшейся «Сиэтл джинетикс» (Seattle Genetics), и датской «Дженмаб» (Genmab), одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в конце сентября 2021 года. Решение регулятора вынесено условно, то есть препарату еще предстоит окончательно подтвердить свою терапевтическую эффективность.
Для американских пациентов цена по прейскуранту (без учета скидок и дисконтов) одного флакона «Тивдака» с 40-мг дозой препарата установлена в 5885 долларов. Поскольку общая доза зависит от массы тела, конечная стоимость лечения варьирует: она может составить приблизительно 34 тыс. долларов за месячный курс «Тивдака».
Особенности рака шейки матки
И хотя вакцинация в ряде случаев предотвращает рак шейки матки, он по-прежнему остается четвертым по распространенности и четвертым по смертности онкологическим заболеванием у женщин во всём мире. [1] При этом основной вклад в летальные исходы идет со стороны рецидивирующего или метастатического рака шейки матки. [2]
Двойная платиносодержащая химиотерапия была стандартом первоочередного лечения. [3] [4] [5] Добавление «Авастина» (Avastin, бевацизумаб) продлило общую выживаемость, что привело к пересмотру стандарта терапии первой линии. [6] [7] Однако непереносимость и возможная резистентность, связанные с применяемыми схемами, ограничивают их использование и зачастую приводят к прогрессированию заболевания. [8]
Сейчас не существует стандарта терапии второй линии пациентов, столкнувшихся с рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки. Так, широко применяемое мононазначение цитотоксических препаратов характеризуется плохим соотношением пользы к риску и низкой частотой объективных ответов (ORR < 15%). [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15] Кроме того, имеется очень мало данных о применении однокомпонентной химиотерапии после прогрессирования заболевания, прошедшего первоочередного лечение с использованием бевацизмаба.
В июне 2018 года «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб) был одобрен для лечения рецидивирующего или метастатического рака шейки матки, прогрессирующего во время или после химиотерапии и характеризующегося наличием опухолевой экспрессии PD-L1 (CPS ≥ 1). На назначение этого блокатора PD-1 авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.) ответила скромная пропорция пациентов (ORR 14,3%), хотя ответы и были длительными. [10] [16] Что примечательно, соответствующее клиническое исследование KEYNOTE-158 (NCT02628067) далеко не в полной мере отразило реальную популяцию второлинейных пациентов, поскольку менее половины (42%) испытуемых получали бевацизумаб и у почти всех (94%) заболевание характеризовалось плоскоклеточной гистологией.
В октябре 2021 года «Китруда» пополнил спектр показаний, получив регуляторное разрешение для первоочередного лечения персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки с опухолевой экспрессией PD-L1 (CPS ≥ 1). Пембролизумаб следует применять совместно с химиопрепаратами и бевацизумабом (или без него). Добавление иммуннотерапевтического препарата к стандартной терапии, проверенное в клиническом исследовании KEYNOTE-826 (NCT03635567), улучшило клинические исходы, включая ORR, общую выживаемость (OS) и выживаемость без прогрессирования (PFS). [17]
Учитывая недостаточную эффективность существующих вариантов второлинейного лечения рецидивирующего или метастатического рака шейки матки и отсутствие стандарта терапии при данном показании, врачебное и пациентское сообщества нуждаются в новых фармакологических вариантах лечения, направленного на альтернативные мишени.
«Тивдак»: механизм действия тисотумаба ведотина
Тисотумаб ведотин (tisotumab vedotin) — конъюгат моноклонального антитела, таргетированный на тканевой фактор (TF) и несущий цитотоксический монометилауристатин E (MMAE), являющийся производным ауристатина и сильным разрушителем микротрубочек.
Тканевой фактор, будучи трансмембранным белком и инициатором каскада коагуляции, сверхэкспрессируется многими опухолевыми клетками и эпителиальными клетками опухолевого микроокружения. Экспрессия TF коррелирует с метастазированием, ангиогенезом, ростом опухолевых клеток, опухолеассоциированным тромбозом.
Антительный мотив тисотумаба ведотина предотвращает связывание TF с фактором свертывания крови VIIa (FVIIa) и препятствует активации фактора свертывания крови X (FX) в FXa. В итоге сдерживается образование тромбина и появление связанной с раком венозной тромбоэмболии, подавляется ангиогенез и пролиферация опухолевых клеток.
После целевой доставки и интернализации препарата цитотоксическая нагрузка MMAE высвобождается в результате протеолитического расщепления ковалентного линкера. Затем MMAE связывается с тубулином и ингибирует его полимеризацию, что приводит к остановке фазы G2/M и апоптозу злокачественных клеток.
In vitro тисотумаб ведотин также опосредует антителозависимый клеточный фагоцитоз (ADCP) и антителозависимую клеточную цитотоксичность (ADCC).
«Тивдак»: эффективность и безопасность тисотумаба ведотина в лечении рака шейки матки
Клиническое исследование innovaTV 204 (NCT03438396) фазы II (нерандомизированное, открытое, многоцентровое, международное), охватившее взрослых пациентов (n=101), изучило монотерапию тисотумабом ведотином рака шейки матки, характеризующегося внетазовым метастазированием или рецидивирующего, который прогрессировал в ходе или после стандартной платиносодержащей химиотерапии в сочетании с бевацизумабом или без него.
Испытуемые могли пройти не более двух линий системной терапии по рецидивирующему или метастатическому показанию.
Исключались лица с активным заболеванием глазной поверхности, любым предшествовавшим эпизодом цикатрициального конъюнктивита или синдрома Стивенса — Джонсона, периферической нейропатии степени ≥ 2, известными нарушениями коагуляции с повышенным риском кровотечений.
Среди основных характеристик пациентов: медиана возраста 50 лет (31–78); у 68% плоскоклеточная карцинома, у 27% аденокарцинома, у 5% железисто-плоскоклеточная карцинома; 70% прошли одну линию системной терапии, 30% две; 69% ранее получали бевацизумаб.
«Тивдак» во внутривенной дозе 2 мг/кг каждые 3 недели назначался до момента прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
По прошествии медианных 10,0 месяца (межквартильный размах [IQR] 6,1–13,0]) наблюдений частота объективного ответа (ORR) составила 24% (95% ДИ: 16–33), включая 7% полных ответов (CR) и 17% частичных ответов (PR). Частота контроля заболевания (DCR), как сумма частот CR, PR и стабилизации заболевания (SD), вышла к 72% (95% ДИ: 63–81).
Ответ на лечение фиксировался вне зависимости от опухолевой гистологии (плоскоклеточная 23%, неплоскоклеточная 25%), числа линий предшествовавшей терапии (одна 28%, две 13%), ответа на предшествовавшее системное лечение (с ответом 26%, без ответа 21%), предшествовавшего назначения бевацизумаба (применялся 19%, не применялся 32%).
Медиана длительности ответа (DoR) получилась равной 8,3 месяца (95% ДИ: 4,2–NR), при этом ответ 6 месяцев и дольше продолжался у 62% (95% ДИ: 37–80) респондентов.
Медиана времени до ответа (TTR) отметилась на уровне 1,4 месяца (IQR 1,3–1,5).
Медиана общей выживаемости зафиксировалась на 12,1 месяца (95% ДИ: 9,6–13,9). В живых на протяжении минимум 6 месяцев оставались 79% (95% ДИ: 69–86) испытуемых, минимум 12 месяцев — 51% (95% ДИ: 41–61).
Медиана выживаемости без прогрессирования составила 4,2 месяца (95% ДИ: 3,0–4,4).
Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Тивдак» снабжена «чернорамочным» предупреждением, свидетельствующим о рисках изменений в эпителии роговицы и конъюнктиве, которые могут привести к нарушению зрения (включая его потерю) и изъязвлению роговицы. Рекомендованы регулярный офтальмологический осмотр, должная премедикация, а также отмена препарата или снижение его дозы.
Среди распространенных негативных событий, зафиксированных в ходе применения тисотумаба ведотина: снижение уровня гемоглобина (у 52% пациентов), усталость (50%), снижение числа лимфоцитов (42%), тошнота (41%), периферическая нейропатия (39%), алопеция (39%), носовое кровотечение (39%), побочные реакции со стороны конъюнктивы (37%), кровотечения (32%), снижение числа лейкоцитов (30%).
Ввиду отрицательных явлений 13% испытуемых полностью прекратили лечение, 47% — временно прервали лечение, 23% — снизили дозу «Тивдака».
Тисотумаб ведотин: что дальше
«Сиджин» и «Дженмаб» продолжают клиническую проверку тисотумаба ведотина, надеясь расширить спектр терапевтических показаний «Тивдака»:
- innovaTV 301 (NCT04697628) фазы III: терапия второй или третьей линии рецидивирующего или метастатического рака шейки матки — мононазначение тисотумаба ведотина в сравнении с химиопрепаратами (топотекан, винорелбин, гемцитабин, иринотекан или пеметрексед);
- innovaTV 205 (NCT03786081) фазы I/II: прежде нелеченный или уже проходивший системную терапию (не более двух линий) рецидивирующий или находящийся на стадии IVB рак шейки матки — мононазначение тисотумаба ведотина или его сочетания с бевацизумабом, пембролизумабом или карбоплатином;
- innovaTV 206 (NCT03913741) фазы I/II: прогрессировавшие после стандартного лечения местнораспространенные или метастатические солидные опухоли — мононазначение тисотумаба ведотина;
- innovaTV 207 (NCT03485209) фазы II: прогрессировавшие после системной терапии рецидивирующий местнораспространенный или метастатический колоректальный рак, экзокринная аденокарцинома поджелудочной железы, плоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), плоскоклеточная карцинома органов головы и шеи — мононазначение тисотумаба ведотина или его сочетания с пембролизумабом и карбоплатином (или цисплатином);
- innovaTV 208 (NCT03657043) фазы II: прежде леченный платинорезистентный эпителиальный рак яичников, первичный рак брюшины, фаллопиевых труб — мононазначение тисотумаба ведотина.
Согласно отраслевым прогнозам, пиковые продажи «Тивдака» превысят 600 млн долларов, и случится это к 2026 году.
