Коротко
«Локсо онколоджи» (Loxo Oncology) и «Байер» (Bayer) получили одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) на «Витракви» (Vitrakvi, ларотректиниб) — первый селективный ингибитор тропомиозин-рецепторной киназы (Trk), предназначенный для лечения пациентов с распространенными солидными опухолями, несущими слитые (гибридные) нейротрофические Trk-гены (NTRK). Регуляторный вердикт вынесен в условном порядке, то есть препарату еще предстоит окончательно подтвердить собственную клиническую эффективность.
«Виктрави» продолжил тенденцию в появлении лекарственных средств, таргетированных не на определенную анатомическую локализацию онкологического заболевания, а на любые солидные опухоли с наличием конкретных биомаркеров. Первым таковым препаратом был «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб): в мае 2017 года этот блокатор PD-1 авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.) получил разрешение для применения в терапии любых неоперабельных или метастатических солидных опухолей, характеризующихся высокочастотной микросателлитной нестабильностью (MSI-H) или дефектами в системе репарации ошибочно спаренных оснований ДНК (dMMR). Тем не менее ларотректиниб изначально разрабатывался с агностическим прицелом — для лечения любого вида рака с определенной мутацией.
«Витракви» можно применять для терапии взрослых и детей, солидные опухоли которых, во-первых, характеризуются генетическим NTRK-слиянием без известной приобретенной мутационной резистентности к лечению, во-вторых, являются метастатическими или не способными пройти хирургическую резекцию ввиду возможных тяжелых последствий, и, в-третьих, против которых нет эффективных альтернативных терапевтических подходов или которые прогрессируют вслед за полученным лечением.
Подробности
Тропомиозин-рецепторная киназа регулирует синаптическую силу и пластичность в процессе развития нервной системы, влияет на выживаемость нейронов и их дифференцировку; во взрослом организме она неактивна. Существуют три основных изоформы Trk-рецептора (TrkA, TrkB и TrkC), каждая из которых характеризуется различной аффинностью связывания со своими нейротрофическими лигандами: фактором роста нервов (NGF), нейротрофическим фактором головного мозга (BDNF), нейротрофином-3, -4 и -5 (NT-3, NT-4 и NT-5). В некоторых случаях соответствующий Trk-ген (NTRK1, NTRK2 и NTRK3) сливается с другим несвязанным геном (например, ETV6, EML4, NPM, LMNA, TPM3 и др.), что приводит к неконтролируемой нижележащей Trk-сигнализации, определяющей развитие рака за счет усиления пролиферации опухолевых клеток и их выживаемости.
Пероральный ларотректиниб (larotrectinib), ингибирует все три Trk-изоформы. Препарат не нацелен на какой-либо конкретный тип онкологии: мишенью выбраны те пациенты, раковые клетки которых экспрессируют слитый NTRK-ген. Это означает, что лекарство подходит для терапии различных солидных опухолей: необходимо лишь провести генетическое тестирование на наличие слитых (гибридных) нейротрофических Trk-белков.
Оценка распространенности слитых NTRK-генов свидетельствует, что таковые весьма редки в случае самых популярных форм рака — искать их следует среди орфанных онкозаболеваний. Так, они почти всегда (80–100% случаев) встречаются при секреторной карциноме слюнных желез (аналог секреторной карциномы молочной железы), секреторном раке молочной железы, инфантильной фибросаркоме, врожденной мезообластной нефроме клеточного подтипа, часто (5–30%) — шпицоидных новообразованиях, педиатрических глиомах высокой степени злокачественности, редко (1–5%) — пилоцитарной (волосовидной) астроцитоме, очень редко (<1%) — глиоме головного мозга низкой степени злокачественности, плоскоклеточной карциноме органов головы и шеи, меланоме кожи.
Ларотректиниб разработан «Эрей байофарма» (Array BioPharma), в июле 2013 года его лицензировала «Локсо», а в ноябре 2017 года «Байер» договорилась с «Локсо» о совместной разработке и коммерциализации ларотректиниба — сделка обошлась немецкому химико-фармацевтическому гиганту в 1,5 млрд долларов.
Эффективность и безопасность «Витракви» были проверены в трех клинических испытаниях LOXO-TRK-14001 (NCT02122913), SCOUT (NCT02637687) и NAVIGATE (NCT02576431) фазы I/II (несравнительных, открытых, многоцентровых, международных) среди пациентов (n=55) с неоперабельными или метастатическими солидными опухолями со слитым геном NTRK, болезнь которых прогрессировала после системной терапии (если таковая была доступна) или которая требовала хирургического вмешательства, неосуществимого ввиду риска существенных осложнений местнораспространенного заболевания.
Попавшим в клинические исследования участникам были поставлены следующие онкологические диагнозы: саркома мягких тканей, рак слюнных желёз, инфантильная фибросаркома, рак щитовидной железы, рак легкого, меланома, рак толстой кишки, гастроинтестинальная стромальная опухоль, холангиокарцинома, рак аппендикса, рак молочной железы, рак поджелудочной железы.
У 82% пациентов заболевание находилось на метастатической стадии, у 18% — местнораспространенной неоперабельной. Ранее 98% больных уже прошли терапию, включая хирургическую, лучевую или системную: из них 82% испытуемых (n=45) получили медианных две линии системного лечения, а 35% (n=19) — три и более.
Частота общего ответа (ORR) составила 75%, включая 22-процентный полный ответ (CR) и 53-процентный частичный ответ (PR). К моменту анализа данных медиана длительности ответа (DoR) достигнута не была (она находилась в диапазоне от 1,6 до 33,2 месяца и дольше). Длительность ответа в шесть месяцев и больше зафиксирована у 73% испытуемых, в девять месяцев и больше — у 63%, в двенадцать месяцев и больше — у 39%.
Следует понимать, что показатели ORR и DoR отличались сообразно онкологическому диагнозу.
Отмечена также разница исходов, зависящая от онкодрайверной мутации — гена-партнера, слившегося с геном NTRK.
Назначение «Витракви» сопровождают повышенные риски нейротоксичности, гепатотоксичности и эмбриофетальной токсичности. Среди самых распространенных побочных реакций: рост уровня АЛТ (у 45% пациентов), рост уровня АСТ (45%), анемия (42%), усталость (37%), тошнота (29%), головокружение (28%), кашель (26%), рвота (26%), запор (23%), диарея (22%).
«Локсо» и «Байер» оценили годовой курс лечения «Витракви» в 394 тыс. долларов за капсульную рецептуру для взрослых и 132 тыс. долларов — за жидкостную для детей. Денежная страсть обусловлена в том числе относительно скромным пулом пригодных пациентов: ежегодно «Витракви» смогут воспользоваться лишь 2,5–3 тыс. новых больных в США. Партнеры, впрочем, обещают вернуть деньги, если клинические улучшения (как минимум стабилизация заболевания) будут отсутствовать в течение 90 дней после начала терапии. Но риски потерять деньги здесь крохотные: только 4% (n=2) пациентов в клинических испытаниях столкнулись с прогрессированием заболевания после назначения ларотректиниба. Конечно, существует определенная проблема с диагностическим тестированием на слитые NTRK-гены: сейчас оно обходится почти в 600 долларов.
Согласно прогнозам отраслевых обозревателей, к 2024 году «Витракви» должен выйти на уровень 770 млн долларов продаж. Такой объем реализации делает ларотректиниб вторым после даролутамида (darolutamide), ориентирующего на рак предстательной железы, с точки зрения ценности для «Байер» в ее списке препаратов ближайшего будущего. «Байер» заблаговременно готовится к потере в 2024 году патентной защиты своего бестселлера «Ксарелто» (Xarelto, ривароксабан).
Продолжается разработка LOXO-195, селективного Trk-ингибитора следующего поколения, предназначенного для преодоления приобретенной резистентности, которая может случиться в ходе применения ларотректиниба: например, последний не работает при появлении точечных мутаций G623R, G696A и F617L в киназном домене TrkC.
