«Мосмедпрепараты»
Лекарства с интеллектом.®
Мы знаем о лекарствах почти всё.
Человечность — наше мировоззрение.

Дорзаглиатин: решительно иной способ терапии сахарного диабета

На противодиабетическую сцену выходит активатор глюкокиназы.

Изображение: @socialcut/Unsplash.

Коротко

  • Китайская «Хуа медсин» (Hua Medicine) сообщила об успешности позднестадийных клинических испытаний препарата-кандидата дорзаглиатин (dorzagliatin), ориентирующегося на терапию сахарного диабета 2-го типа.
  • Непрекращающееся ухудшение функциональности бета-клеток является распространенной проблемой при сахарном диабета 2-го типа. Уменьшение массы бета-клеток и нарушение их нормальных процессов приводят к изменениям порога стимулированной глюкозой секреции инсулина и статуса гомеостаза. Для терапии этого заболевания одобрено большое число различных противодиабетических лекарственных средств, направленных на снижение уровня глюкозы в крови. Однако никакому из препаратов, даже в сочетании с другими, не по силам остановить прогрессирование заболевания. Вот почему велика потребность в новых медикаментах с альтернативным механизмом действия.
  • Дорзаглиатин, выступая двойным активатором глюкокиназы и являясь препаратом четвертого поколения в данном классе, призван восстанавливать нарушенный гомеостаз глюкозы, обеспечивая должный гликемический контроль без риска гипогликемии, дислипидемии, повреждения печени, роста массы тела. Дорзаглиатин, если будет одобрен, найдет применение как монотерапевтически, так и в сочетании с другими расхожими противодиабетическими препаратами вроде метформина.
  • Тем временем «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) представила «Рибелсус» (Rybelsus, семаглутид) — новый противодиабетический препарат, ставший первым в мире агонистом рецептора глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1R) в пероральный рецептуре.

Подробности

Глюкокиназа, будучи основным «датчиком глюкозы», играет определяющую роль в гомеостазе глюкозы, поддерживая ее уровень в крови в узком диапазоне. Экспрессия глюкокиназы ограничена чувствительными и зависимыми от глюкозы тканями в поджелудочной железе, печени, головном мозге и ЖКТ. В панкреатических альфа- и бета-клетках глюкокиназа реагирует на изменение концентрации глюкозы, контролируя высвобождение зависимых от нее гормонов, таких как инсулин и глюкагон. В печени глюкокиназа в присутствии инсулина регулирует усвоение полученной с пищей глюкозы, превращая ее в сохраняемый гликоген. Инактивирующие мутации глюкокиназы приводят к гипергликемии, активирующие — гиперинсулинемии и гипогликемии. Нарушение экспрессии и активности глюкокиназы тесно связано потерей фармакологического контроля над сахарным диабетом 2-го типа — ввиду исчезновения чувствительности к глюкозе и инсулину в поджелудочной железе и печени. Тем не менее патологические альтерации глюкокиназы вполне можно обратить лекарственными средствами.

Глюкокиназные активаторы (GKA) обращаются к модуляции «датчика глюкозы» в попытках возвращения контроля над такими нарушенными при сахарном диабете 2-го типа функциями, как секреция инсулина и глюкагона в поджелудочной железе и накопление гликогена в печени. Не исключено, GKA смогут оказать более выраженное благоприятное действие на течение заболевания, нежели в случае механизмов подавления высокого уровня глюкозы в крови путем традиционных стимулирования выработки инсулина или промотирования экскреции или захвата глюкозы, которыми занимаются агонисты GLP-1R, ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (DPP4), ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2), метформин.

«Хуа» лицензировала дорзаглиатин (RO5305552, HMS5552) у «Рош» (Roche) в 2011 году.

Клинические испытания NCT03173391 фазы III (рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые) охватили взрослых пациентов (n=463) из Китая с ранее нелеченным сахарным диабетом 2-го типа. Среди критериев включения в исследования: гликированный гемоглобин (HbA1c) в пределах 7,5–11,0%, индекс массы тела в диапазоне 18,5–35,0 кг/м2. Участникам, придерживающимся следования диете и физическим упражнениям, дважды в день назначали 75 мг дорзаглиатина или плацебо.

По прошествии 24 недель снижение HbA1c в группе дорзаглиатина составило 1,07% с исходных 8,35% — против 0,50% с изначальных 8,37% в группе плацебо (p<0,0001); разница получилась равной 0,57%. При этом до целевого уровня HbA1c ниже 7,0% добрались 45,5% пациентов, получавших препарат-кандидат, — против 21,5% в контрольной группе (p<0,0001).

Профиль безопасности дорзаглиатина благоприятствовал: отмечено менее 1% случаев гипогликемии и отсутствие тяжелой гипогликемии. Продолжающийся открытый 28-недельный период испытаний, когда все участники получают дорзаглиатин, соберет необходимые данные по побочным реакциям.

Однако инвесторы не слишком довольны: были надежды, что дорзаглиатин продемонстрирует куда более выраженный противодиабетический эффект. И действительно, в предшествовавших клинических исследованиях NCT02561338 фазы II (рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых, с параллельными группами) в подгруппе прежде нелеченного сахарного диабета 2-го типа такая же доза дорзаглиатина, применяемая на протяжении 12 недель, обеспечила падение HbA1c на 1,21% против его снижения на 0,17% в группе плацебо (p=0,0002), выдав разницу в 1,04%.

Не исключено, впрочем, что результаты NCT03173391 исказились ввиду высокого ответа в контрольной группе. Такое вполне реально: систематический метаанализ клинических испытаний DPP4-ингибиторов установил, что снижение HbA1c среди получавших плацебо больных сахарным диабетом 2-го типа оказалось существенно более серьезным, если речь шла о китайских пациентах, — в сравнении с респондентами из западных стран. Это объясняется тем, что жители Поднебесной, во-первых, готовы строго следовать протоколу исследований, поскольку параллельно получают доступ к дополнительной медицинской помощи, которой по ряду причин зачастую весьма недостаточно. И, во-вторых, китайцы почти поголовно обращаются к традиционной медицине: некоторые травы доказанно снижают уровень глюкозы в крови.

Опять же, терапевтическая результативность дорзаглиатина не выходит за пределы таковой для существующих в изобилии на рынке агонистов GLP-1R и ингибиторов SGLT2, которые готовы опустить HbA1c на относительных 0,3–0,7% и 0,6%–1,16% соответственно.

В ближайшее время «Хуа» отчитается по полным результатам NCT03173391, подробно обрисовав вопросы с безопасностью назначения дорзаглиатина. Будут также предоставлены результаты клинических испытаний NCT03141073 фазы III (рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых), в которых экспериментальный препарат тестируется на фоне метформина среди китайских пациентов (n=766).

Чуть позже появятся данные клинических исследований фазы I, проводимых в США: изучаются комбинации дорзаглиатина с «Янувией» (Januvia, ситаглиптин), DPP4-ингибитором разработки «Мерк и Ко» (Merck & Co.), или «Джардинсом» (Jardiance, эмпаглифлозин), SGLT2-ингибитором авторства «Бёрингер Ингельхайм» (Boehringer Ingelheim) и «Илай Лилли» (Eli Lilly). К запуску в Китае намечены клинические испытания фазы III, которые напрямую сравнят дорзаглиатин с «Янувией» и глимепиридом, производным сульфонилмочевины. Запланировано сравнение дорзаглиатина с ингибиторами альфа-глюкозидазы; последние являются самыми популярными в Китае пероральными противодиабетическими препаратами.

Два десятка лет кряду многие фармкомпании пробовали довести до коммерческой готовности глюкокиназные активаторы, но ничего путного у них пока не вышло: не получилось доказать состоятельность их как противодиабетических лекарственных средств. Проблемы были связаны, к примеру, с недостаточным снижением HbA1c, риском гипогликемии, подъемом уровня триглицеридов, ростом кровяного давления, появлением большого количества нежелательных метаболитов и т. п.

Глюкокиназные активаторы, как фармакологический класс препаратов, можно разделить на две группы:

  • Двойные глюкокиназные активаторы, которые таргетируют глюкокиназу как в поджелудочной железе, так и в печени. При этом молекулы с двойным механизм действия подразделяются в зависимости от кинетических свойств на:
  • полные глюкокиназные активаторы, которые повышают максимальную скорость ферментативной реакции (Vmax) глюкокиназы: пираглитин (piragliatin, RO4389620) MK-0941, дорзаглиатин (dorzagliatin) — авторства «Рош», «Мерк и Ко», «Хуа»;
  • частичные глюкокиназные активаторы, снижающие Vmax: AZD1656 и PF-04937319 — разработки «АстраЗенека» (AstraZeneca) и «Пфайзер» (Pfizer).
  • Селективные глюкокиназные активаторы, работающие исключительно с этим ферментом в печени: PF-04991532 и TTP399 — идей «Пфайзер» и «Витиви терапьютикс» (vTv Therapeutics).

Mosmedpreparaty.ru — специализированная научно-исследовательская и аналитическая служба группы компаний «Мосмедпрепараты».
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не является рекламой лекарственных препаратов или медицинских услуг.
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не может служить единственным руководством к действию.
Сведения и публикации Mosmedpreparaty.ru носят исключительно научно-информационный характер.
Информация, транслируемая Mosmedpreparaty.ru, предназначена только для специалистов в области здравоохранения и сфере обращения лекарственных средств и не может быть использована пациентами самостоятельно при принятии решений о применении лекарственных препаратов и методов лечения.
ПРИНИМАЮ