Главное
«Мерк и Ко» (Merck & Co.) уведомила, что экспериментальный верицигуат (vericiguat) удачно прошел клинические испытания VICTORIA (NCT02861534) фазы III (рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые, многоцентровые, международные), которые проверили его безопасность и эффективность в терапии пациентов (n=5050) с прогрессирующей хронической сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса (HFrEF).
В ходе наблюдений сроком до 3,5 лет верицигуат статистически значимо относительно плацебо снизил риск госпитализации по причине сердечной недостаточности или смерти из-за сердечно-сосудистых осложнений, отсрочив время до наступления указанных неблагоприятных событий. Пероральный верицигуат вначале ежедневно назначался в стартовой дозе 2,5 мг, которая затем поднималась до 5 и 10 мг; терапия осуществлялась на фоне существующих кардиологических препаратов.
Сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса, также известная как систолическая сердечная недостаточность, характеризуется ослабленной сократительной функцией сердца, приводящей к неполному удовлетворению потребностей тканей и органов в насыщенной кислородом крови. Ежегодно приблизительно треть пациентов с симптоматическим хроническим заболеванием сталкиваются с его ухудшением, и из них где-то половина вынуждены госпитализироваться. Прогрессирование хронической HFrEF серьезно ухудшает прогнозы: каждый пятый больной умирает в течение двух лет после осложнений.
Подробности
Верицигуат, разрабатываемый «Мерк и Ко» совместно с «Байер» (Bayer), представляет собой стимулятор растворимой гуанилатциклазы (sGC). Помимо сосудорасширяющих свойств, стимуляция низкими дозами верицигуата в доклинических моделях проявила себя прямыми противофиброзными эффектами, улучшая ремоделирование миокарда и диастолическое расслабление в отсутствии каких-либо гемодинамических эффектов.
sGC, будучи внутриклеточным ферментом гладкомышечных клеток кровеносных сосудов, тромбоцитов и кардиомиоцитов, является рецептором для своего эндогенного лиганда в лице оксида азота (NO). Последний образуется в эндотелиальных клетках под действием физиологических раздражителей, таких как сдвиговые силы ламинарного кровотока, а также внутри эндокарда. NO диффундирует в соседние ткани, включая клетки сосудистых и сердечной мышц, и стимулирует sGC на продуцирование циклического гуанозинмонофосфата (cGMP).
sGC-опосредованный синтез cGMP необходим для нормальной сердечной и сосудистой функций. У пациентов с сердечной недостаточностью эндотелиальная дисфункция и активные формы кислороды снижают биодоступность NO, приводя к относительному дефициту sGC с последующим снижением выработки cGMP. Ослабленная активность sGC, связанная с коронарной микрососудистой дисфункцией, ригидностью кардиомиоцитов, интерстициальным фиброзом и, в конечном счете, дисфункцией миокарда, выступает, есть мнение, основным фактором прогрессирования последней при сердечной недостаточности.
Существующие лекарственные средства, модулирующие нейрогуморальную блокаду и снижение постнагрузки, непосредственно не влияют на указанные патологические механизмы. И потому считается, что прямая стимуляция sGC вне привязки к NO должна оказаться подходящей при сердечной недостаточности ввиду своих вазодилатирующих свойств, таргетирования диастолического расслабления миокарда и эндотелиальной функции, которые способны улучшить вазотоническую регуляцию, желудочково-артериальное сопряжение, сердечный резерв.
Клиническое подтверждение концепции оправданности sGC-стимулирования было установлено в клинических испытаниях LEPHT (NCT01065454) фазы II, в которых sGC-стимулятор риоцигуат (riociguat) засвидетельствовал собственную переносимость пациентами с запущенной систолической дисфункцией левого желудочка и вторичной легочной гипертензией ввиду сердечной недостаточности: отмечены улучшения сердечного индекса, качества жизни, гемодинамического сопротивления легочных и системных сосудов. Что примечательно, благотворные эффекты риоцигуата проявились без каких-либо изменений со стороны частоты сердечных сокращений и кровяного давления. В итоге на свет появился «Адемпас» (Adempas, риоцигуат), предложенный «Байер» в октябре 2013 года для терапии хронической тромбоэмболической легочной гипертензии (CTEPH) и легочной артериальной гипертензии (PAH).
Верицигуат, структурно и фармакологически отличаясь от риоцигуата, оптимизирован для хронического применения при сердечной недостаточности, ориентируясь на ежедневный однократный прием, — благодаря сниженной фармакокинетической вариабельности.
В следующем 2020 году «Мерк и Ко» пообещала раскрыть результаты VICTORIA. Однако уже понятно, что для коммерческого успеха верицигуату необходимо обеспечить снижение вышеуказанного риска хотя бы на 10–15% сверх того, что предоставляет «Интресто»/«Юперио» (Entresto/Yuperio, сакубитрил + валсартан), комбинация ингибитора неприлизина с блокатором рецепторов ангиотензина II авторства «Новартис» (Novartis). К слову, 14,5% испытуемых фоново принимали этот препарат. В регистрационных клинических испытаниях PARADIGM-HF (NCT01035255) фазы III «Интресто»/«Юперио» уменьшил искомый риск на 20%.
В настоящее время «Мерк и Ко» и «Байер», которые будут делить доходы от продаж верицигуата, если он получит регуляторное одобрение, не усматривают в нем серьезной бизнес-отдачи. Согласно прогнозам EvaluatePharma, к 2024 году верицигуат сможет выйти на уровень 435 млн долларов продаж.
Всё может измениться кардинальным образом, если у верицигуата получится пройти клинические исследования VITALITY (NCT03547583) фазы II (рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые, многоцентровые, международные) среди пациентов (n=786), страдающих хронической сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (HFpEF). Данная кардиопатология не располагает какими-либо одобренными лекарственными средствами, и потому любому препарату судьба здесь прочит однозначный статус бестселлера.
Что примечательно, с двумя клиническими испытаниями SOCRATES-REDUCED (NCT01951625) и SOCRATES-PRESERVED (NCT01951638) фазы II применения верицигуата в терапии HFrEF и HFpEF соответственно препарат-кандидат не справился: он не смог статистически значимо повлиять на изменение уровня N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP).
Тем временем продвигаемый «АстраЗенека» (AstraZeneca) противодиабетический «Фарсига»/«Форсига» (Farxiga/Forxiga, дапаглифлозин), добавляемый к стандартной терапии сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса, сумел статистически и клинически значимо отсрочить время до осложнений: сердечно-сосудистой смерти либо ухудшения сердечной недостаточности, повлекшей госпитализацию или экстренное обращение за медицинской помощью. Данный риск этот ингибитор натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2) снизил на 25% и 27% — соответственно у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и без такового.
В целом перед верицигуатом стоит серьезная задача, ведь его проверка была осуществлена среди популяции пациентов, заболевание которых характеризуется более тяжелым течением, нежели в случае «Интресто»/«Юперио» и «Фарсиги»/«Форсиги», поскольку критерием включения в VICTORIA было прогрессирование сердечной недостаточности, под которой понималось одно из событий декомпенсации заболевания: госпитализация из-за сердечно-сосудистых осложнений в течение 6 месяцев до рандомизации или назначение внутривенных диуретиков без госпитализации в период 3 месяцев до рандомизации.
В конце октября «Сайклерион терапьютикс» (Cyclerion Therapeutics) отказалась от дальнейшей разработки пралицигуата (praliciguat), экспериментального sGC-стимулятора, в терапии хронической сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса, после того как он не прошел клинические испытания CAPACITY (NCT03254485) фазы II.
