«Адаквио»: новое лекарство для терапии серповидно-клеточной болезни

Коротко

• «Новартис» (Novartis) получила разрешение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) на «Адаквио» (Adakveo, кризанлизумаб) — новый лекарственный препарат, предназначенный для снижения частоты вазоокклюзивных кризов при серповидно-клеточной болезни у пациентов в возрасте 16 лет и старше.

• Серповидно-клеточная болезнь — группа хронических аутосомно-рецессивных заболеваний, характеризующихся чрезмерным синтезом гемоглобина S (HbS), который, будучи в условиях низкого содержания кислорода, теряет растворимость и полимеризируется, меняя форму эритроцитов на серповидную (в виде полумесяца), что делает их неэластичными, хрупкими, подверженными разрыву. Среди отличительных клинических признаков: вазоокклюзия (закупорка сосудов) и гемолитическая анемия, которые приводят к острой боли и хроническому болевому синдрому, хронической полиорганной тканевой ишемии и инфаркту. Инфаркт селезенки обусловливает функциональную гипосплению уже в раннем возрасте, что резко увеличивает риск бактериальных инфекций. Среди прочих осложнений: инсульты, острый грудной синдром, приапизм, венозная тромбоэмболия, неврологические расстройства, легочные заболевания, почечная дисфункция, остеопороз, кардиомиопатия, поражение печени с камнями в желчном пузыре, хронические язвы на нижних конечностях, пролиферативная ретинопатия.

• Серповидно-клеточная болезнь вызывается наличием хотя бы одного серповидного аллеля гена HBB, кодирующего бета-глобин, наряду с мутацией другого гена глобина. Если серповидная мутация бета-глобина гомозиготна (HbS/S), речь идет о самом тяжелом и самом распространенном подтипе серповидно-клеточной болезни — серповидно-клеточной анемии. Среди гетерозиготных подтипов: HbS/C (синтез гемоглобина С [HbC]), HbS/D (синтез гемоглобина D [HbD]), HbS/E (синтез гемоглобина E [HbE]), серповидно-клеточная бета-талассемия HbS/β⁰ и HbS/β⁺ — с мутацией β⁰ (полное отсутствие синтеза бета-глобина) и мутацией β⁺ (частичный синтез), серповидно-клеточная альфа-талассемия HbS/α и множество иных генетических вариантов.

• Вазоокклюзивные кризы, как самое частое, весьма болезненное и даже жизнеугрожающее осложнение серповидно-клеточной болезни, проистекают из-за закупорки мелких кровеносных сосудов, усиления воспалительных процессов, изменений в ноцицепции. Кризы, манифестация которых случается непредсказуемо, приводят к ишемически-реперфузионному повреждению (вовлекающему взаимодействие с сосудистым эндотелием) и последствиям таких событий, как гемолиз, воспаление и коагуляция. Предотвращение кризов минимизирует или снимает риск повреждения тканей и органов, уменьшает вероятность смертельных исходов.

Подробности

И хотя полимеризация дезоксигенированного HbS является основным событием в патофизиологии серповидно-клеточной болезни, патогенез вазоокклюзии является сложным. Вазоокклюзия вызывается адгезией серповидных эритроцитов и лейкоцитов к эндотелию, что приводит к обструкции сосудов и ишемии тканей. Активированные и прикрепленные лейкоциты являются вероятными факторами вазоокклюзии собирательных венул, тогда как серповидные эритроциты способствуют окклюзии более мелких сосудов. Кроме того, тромбоциты могут связываться с эритроцитами, моноцитами и нейтрофилами с образованием агрегатов, внося вклад в аномалии кровотока у пациентов с серповидно-клеточной болезнью.

Процесс адгезии лейкоцитов к эндотелию инициируется P-селектином, который хранится в особых гранулах покоящихся эндотелиальных клеток и тромбоцитов и быстро перемещается на клеточную мембрану при активирующих событиях вроде воспаления. P-селектин, экспрессируемый на поверхности эндотелия, опосредует ненормальный роллинг (частичная задержка клеток с неполной остановкой на поверхности эндотелия) и статическую адгезию серповидных эритроцитов к поверхности сосудов. Транслокация эндотелиального P-селектина на клеточную поверхность приводит к быстрой адгезии серповидных эритроцитов к сосудам и развитию вазоокклюзии. Кроме того, активированные тромбоциты связываются с нейтрофилами, формируя P-селектин-зависимые агрегаты.

Кризанлизумаб (crizanlizumab, SEG101) — гуманизированное моноклональное антитело, связывающее P-селектин и блокирующее его взаимодействие со своим гликопротеиновым лигандом 1 (PSGL-1) на нейтрофилах и моноцитах. Блокада P-селектина подавляет адгезивные и агрегирующие взаимодействия между эндотелиальными клетками, тромбоцитами, эритроцитами, серповидными эритроцитами и лейкоцитами, которые в условиях серповидно-клеточной болезни приводят к вазоокклюзивным кризам. В поддерживающем режиме (после двух нагрузочных доз) внутривенные инфузии препарата осуществляются один раз в месяц.

Положительный регуляторный вердикт вынесен по результатам опорных клинических исследований SUSTAIN (NCT01895361) фазы II (рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых, многоцентровых), привлекших пациентов (n=198) с серповидно-клеточной болезнью, при этом на долю серповидно-клеточной анемии пришлось 70% диагнозов. Участники могли продолжать придерживаться стабильной схемы приема гидроксимочевины или эритропоэтина, по необходимости были разрешены гемотрансфузии и анальгетики. Среди критериев включения в исследования: 2–10 болевых кризов, связанных с серповидно-клеточной болезнью, за последние 12 месяцев. На протяжении 52 недель испытуемым назначали кризанлизумаб в дозе 2,5 или 5 мг/кг (каждые четыре недели после двух нагрузочных доз) либо плацебо.

В группе высокой дозы кризанлизумаба продемонстрировано снижение годовой частоты вазоокклюзивных кризов на медианных 45,3%: 1,63 (0,00–3,97) события против 2,98 (1,25–5,87) в группе плацебо (p=0,01). Уменьшение частоты зафиксировано вне привязки к генотипу серповидно-клеточной болезни и/или факту применения гидроксимочевины. Показан существенный рост пропорции пациентов, вообще не столкнувшихся с кризами в ходе назначения кризанлизумаба: 35,8% против 16,9% (p=0,01).

Прочие исходы терапии кризанлизумабом следующие:

• продление времени до первого криза (месяцы): медианных 4,07 против 1,38 (p=0,001);
• продление времени до второго криза (месяцы): медианных 10,32 против 5,09 (p=0,02);
• снижение медианной частоты неосложненных кризов в год: 1,08 против 2,91 — уменьшение на 62,9% (p=0,02);
• сокращение медианного числа дней госпитализации в год: 4,00 против 6,87 — уменьшение на 41,8% (p=0,45).

Профиль безопасности кризанлизумаба характеризуется следующими самыми распространенными побочными реакциями: тошнотой (18% пациентов), артралгией (18%), болью в пояснице (15%), пирексией (11%).

«Новартис» выставила годовую стоимость «Адаквио» для американских пациентов в пределах 85–113 тыс. долларов. Швейцарский фармгигант уверен, что препарату удастся заработать статус бестселлера, хотя, согласно прогнозам EvaluatePharma, к 2024 году «Адаквио» выйдет лишь на уровень 331 млн долларов продаж.

Появление «Адаквио» будет на ура встречено сообществом пациентов, которым в настоящее время приходится в основном довольствоваться старой доброй гидроксимочевиной. В июле 2017 был одобрен «Эндари» (Endari, L-глутамин) для облегчения тяжелых осложнений, связанных с серповидно-клеточной болезнью. Да, заболевание потенциально можно вылечить трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, но, во-первых, хороший ответ дают в основном только дети, во-вторых, подходящих доноров явно недостаточно.

Прямым конкурентом «Адаквио» выступал ривипансел (rivipansel) — антагонист всех трех типов селектина (E, L и P), доводимый до готовности «Пфайзер» (Pfizer) и «Глайкомиметикс» (GlycoMimetics). Однако в августе 2019 года этот экспериментальный препарат провалил опорные клинические испытания RESET (NCT02187003) фазы III среди пациентов (n=345) с серповидно-клеточной болезнью, госпитализированных по причине вазоокклюзивного криза, потребовавшего купирования болевого синдрома внутривенными опиоидами.

До конца февраля 2020 года FDA примет решение относительно препарата-кандидата вокселотор (voxelotor) авторства «Глобал блад терапьютикс» (Global Blood Therapeutics), которому, как утверждается, по силам изменить течение серповидно-клеточной болезни. Пероральный вокселотор усиливает аффинность гемоглобина к кислороду — поскольку оксигенированный HbS не полимеризуется, восстанавливается нормальная форма эритроцитов. На 2021 год намечен старт регистрационных клинических испытаний инклакумаба (inclacumab), лицензированного у «Рош» (Roche) моноклонального антитела против P-селектина.

В июне 2019 года «Блюбёрд байо» (Bluebird Bio) явила миру «Зинтегло» (Zynteglo) — первую генную терапию зависимой от переливаний крови бета-талассемии у пациентов 12 лет и старше без генотипа β0/β0, которым показана трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, но нет HLA-подходящего донора. Вскоре начнется завершающая клиническая проверка  «Зинтегло» в лечении серповидно-клеточной болезни: регуляторное одобрение ожидается в 2022 году.

Давеча «Криспа терапьютикс» (CRISPR Therapeutics) и «Вертекс фармасьютикалс» (Vertex Pharmaceuticals) рассказали об успехах первого пробного лечения серповидно-клеточной болезни на пациенте с генотипом HbS/S при помощи технологии генного редактирования CRISPR/Cas9. Экспериментальная терапия CTX001 предполагает забор гемопоэтических стволовых и клеток-предшественников с последующим генным редактированием ex vivo и возвращением обратно в организм. Редактирование отключает транскрипционный фактор BCL11A, который сдерживает синтез фетального гемоглобина (HbF). Подход позиционируется полностью исцеляющим заболевание: HbF компенсирует HbS так, что симптомы сводятся почти на нет.

Интересным и определенно гораздо менее затратным видится решение «Фулкрум терапьютикс» (Fulcrum Therapeutics), которая разрабатывает низкомолекулярный FTX-6058: доклинические данные свидетельствуют, что экспериментальный препарат обеспечивает дозозависимый рост HbF вплоть до 30% от общего гемоглобина.

«Ново Нордиск» (Novo Nordisk) занимается лицензированным у «Эпидестини» (EpiDestiny) препаратом-кандидатом EPI01, который сочетает два лекарственных соединения: децитабин — истощает ДНК-метилтрансферазу 1 (DNMT1), осуществляющую эпигенетический сайленсинг HbF, и тетрагидроуридин — ингибирует цитидиндезаминазу, отрицательно влияющую на время полувыведения, тканевое распределение и пероральную биодоступность децитабина.