Коалиция за инновации в сфере готовности к эпидемиям (CEPI) поручила Квинслендскому университету (Австралия) в срочном порядке разработать вакцину против нового коронавируса SARS-CoV-2, которая стала бы повсеместно доступной в сжатые сроки — через шесть месяцев. Год назад, в январе 2019 года, CEPI профинансировала доведение до практической готовности технологии молекулярных зажимов, выделив 10,6 млн долларов.
Все оболочечные вирусы, такие, к примеру, как коронавирусы, вирус гриппа или респираторно-синцитиальный вирус, требуют слияния вирусной и мембраны клетки-хозяина, чтобы проникнуть в последнюю и инфицировать ее. Этот процесс облегчают вирусные белки слияния: путем собственной структурной перестройки от метастабильной конформации «до слияния» к высокостабильной конформации «после слияния». Вирусные белки слияния, или фузогены, являются основными мишенями защитных реакций нейтрализующих антител (блокируют проникновение вируса в клетку), и потому они выступают прекрасными кандидатами для субъединичных вакцин, то есть содержащих не весь патогенный микроорганизм (инактивированный или аттенуированный), а лишь его часть — один или несколько поверхностных иммуногенных белков. Однако присущая фузогенам нестабильная природа ставит серьезное препятствие для разработки эффективного вакционного препарата.
Для вакцин предпочтителен фузоген «до слияния»: именно такая конформация содержит важные эпитопы, которые не присутствуют в конформации «после слияния» и которые индуцируют выработку широко перекрестных и высоко нейтрализующих антител в рамках сильного иммунного ответа. Традиционные подходы рекомбинантной экспрессии вирусных белков слияния обычно приводят к преждевременным триггерным эффектам и конформационному сдвигу в сторону структуры «после слияния».
В Квинслендском университете разработана технология так называемых молекулярных зажимов (molecular clamp), позволяющая стабилизировать фузогены в их конформации «до слияния». Показано, что использование полипептидного мотива в качестве молекулярного зажима усиливает стабильность в сравнении с такими альтернативными стабилизаторами доменов тримеризации, как Foldon и GCN4. Технология уже обкатана в ходе создания химерных полипептидов, имитирующих конформации фузогенов «до слияния» вирусов гриппа, респираторно-синцитиального, ВИЧ, кори и Эбола. К примеру, в случае противогриппозной вакцины на животных моделях in vivo продемонстрированы обнадеживающие эффекты: сильный нейтрализующий иммунный ответ, широкая перекрестная активность антител к гетерологичным штаммам, высокая термостабильность без потери антигенности после двух недель хранения при температуре 37 °C.
