Главное
«Ададжио терапьютикс» (Adagio Therapeutics) уведомила, что разрабатываемое ею моноклональное антитело адинтревимаб (adintrevimab) против нового коронавируса SARS-CoV-2 сохранит должную нейтрализующую активность в отношении варианта омикрон (B.1.1.529), который включен в список «вызывающих опасения», согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ).
«Ададжио» собирается проверить данное утверждение, но, похоже, адинтревимаб действительно эффективно работает против любых известных в настоящее время мутаций SARS-CoV-2, включая высокозаразный дельта-штамм и пока досконально неисследованный омикрон-штамм.
Адинтревимаб, в отличие от других моноклональных антител против SARS-CoV-2, нацелен на его эпитоп, который высококонсервативен, иммунореактивен и не является легкой мишенью для эндогенного нейтрализующего ответа антител.
«Ададжио» разрабатывает адинтревимаб с тем прицелом, чтобы в руках человечества было эффективное лекарство, учитывающее любые будущие варианты нового коронавируса.
Если всё пойдет удачно, адинтревимаб встанет на коммерческие рельсы во второй половине 2022 года. «Ададжио» надеется, что одной внутримышечной инъекции адинтревимаба будет достаточно для надежной и продолжительной (не менее чем 6 месяцев) профилактики развития симптоматической коронавирусной инфекции COVID-19, а также ее лечения, если таковая всё же проявилась.
Несмотря на доступность множества антиковидных вакцин, по-прежнему сохраняется высокая неудовлетворенная потребность в лекарственных препаратах, способных переломить ход пандемии.
На волне благостных известий биржевые котировки «Ададжио» прибавили 25%.
Обновление #1
В середине декабря 2021 года «Ададжио» сообщила, что адинтревимаб не работает против штамма омикрон. В ходе проверки этого моноклонального антитела in vitro на непосредственно самом коронавирусе и в псевдовирусной системе нейтрализующая активность адинтревимаба против омикрона упала в более чем 300 раз. Как полагают в «Ададжио» неудача связана с обилием мутаций в S-белке омикрона, комбинация которых помогает штамму ускользать от адинтревимаба. ADG10, еще одно экспериментальное моноклональное антитело, также не справилось с подавлением омикрона. Разочаровывающие новости обрушили курс акций «Ададжио» на 75%.
Обновление #2
Через месяц, в середине января 2022 года, «Ададжио» уведомила, что последующая проверка подтвердила работоспособность адинтревимаба против омикрона. Заявлено, что нейтрализующая активность адинтревимаба сравнима с таковой у других немногих моноклональных антител, которые продемонстрировали свою пригодность в борьбе с этим штаммом коронавируса.
Так, концентрация полумаксимального ингибирования (IC50) у адинтревимаба находится в пределах 0,4–1,1 мкг/мл, что сравнимо с этим показателем для сотровимаба (sotrovimab) и «Эвушелда» (Evusheld, AZD7442) как комбинации из тиксагевимаба (tixagevimab, AZD8895) и цилгавимаба (cilgavimab, AZD1061) — соответственно разработки «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline)/«Вир байотекнолоджи» (Vir Biotechnology) и «АстраЗенека» (AstraZeneca).
Что такое адинтревимаб
Адинтревимаб (adintrevimab, ADG20) — полностью человеческое моноклональное IgG1-антитело, таргетированное на высококонсервативный эпитоп рецептор-связывающего домена (RBD) S-белка нового коронавируса SARS-CoV-2. Благодаря модифицированному Fc-фрагменту адинтревимаб характеризуется длительным периодом полувыведения.
Адинтревимаб является производным антител, полученных из B-клеток памяти пациента, выжившего после тяжелого острого респираторного синдрома, вызванного коронавирусом SARS-CoV-1 образца 2003 года.
Адинтревимаб, как утверждается, in vitro проявляет широкую нейтрализующую активность против не только нового коронавируса SARS-CoV-2, но и других SARS-подобных коронавирусов подрода сарбековирусов (Sarbecovirus), которые проникают в клетки-хозяина посредством высокой аффинности к ангиотензинпревращающему ферменту 2 (ACE2) и которые характеризуются пандемическим потенциалом.
Уникальность таргетирования адинтревимаб такова, что он связывается с высокой аффинностью с RBD множества SARS-подобных коронавирусов при совсем небольших показателях константы диссоциации: от 0,24 до 1,12 нмоль. Уже коммерциализированные (или готовящиеся поступить в оборот) моноклональные антитела, одобренные для лечения ковида, подобным похвастаться не могут. Так, константа диссоциации белок-лигандного связывания для сотровимаба (sotrovimab), имдевимаба (imdevimab), касиривимаба (casirivimab), этесевимаба (etesevimab) и бамланивимаба (bamlanivimab) в разы больше.
Адинтревимаб сохраняет высокую связывающую аффинность (> 50% RBD дикого типа) для циркулирующих в настоящее время вариантов SARS-CoV-2.
Адинтревимаб проявляет нейтрализующую активность против штаммов SARS-CoV-2, которые, согласно классификации ВОЗ, «вызывают опасения», такие как альфа (B.1.1.7), бета (B.1.351), гамма (P.1) и дельта (B.1.617.2), причем его концентрация полумаксимального ингибирования (IC50) оказывается на уровне, сравнимом или ниже, чем у других моноклональных антител.
Адинтревимаб также работает против других вариантов SARS-CoV-2, включая дельта плюс (AY.1/AY.2), лямбда (C.37), мю (B.1.621).
Перспективы адинтревимаба
Адинтревимаб проходит два клинических испытания фазы II/III (рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых, многоцентровых, международных), STAMP (NCT04805671) и EVADE (NCT04859517), которые проверяют его потенциал в соответственно лечении и профилактике COVID-19.
В STAMP приглашаются взрослые добровольцы, заразившиеся SARS-CoV-2 и с манифестацией симптомов ковида не позднее 5 дней до рандомизации. Участники должны характеризоваться высоким риском прогрессирования заболевания до тяжелой формы, сопровождающейся госпитализацией или смертельным исходом.
EVADE набирает добровольцев в возрасте 12 лет и старше, которые прежде не болели ковидом и которые находятся в группе высокого риска таковой подхватить: например, от членов семьи, одного домохозяйства, места отдыха или работы.
По мнению «Ададжио», адинтревимаб найдет применение среди четырех различных подгрупп пациентов: для лечения недавно диагностированной коронавирусной инфекции COVID-19, для постконтактной профилактики заражения SARS-CoV-2 невакцинировавшихся, в качестве дополнения к вакцинации, для доконтактной профилактики заражения невакцинировавшихся.
