«Мосмедпрепараты»
Лекарства с интеллектом.®
Мы всё делаем через мозг.

«Тазверик»: первое таргетное лекарство против эпителиоидной саркомы

Epizyme предложила таземетостат — первый в своем классе ингибитор EZH2.

Коротко

  • «Эпизайм» (Epizyme) выпустила «Тазверик» (Tazverik, таземетостат) — новый лекарственный препарат, предназначенный для терапии пациентов в возрасте 16 лет и старше с метастатической или местнораспространенной эпителиоидной саркомой, не подходящей для полной резекции. Новинка одобрена Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в условном порядке, то есть «Тазверику» предстоит окончательно подтвердить собственную эффективность.
  • Эпителиоидная саркома представляет собой редкий и медленно растущий тип саркомы мягких тканей — весьма гетерогенной группы (свыше 50 различных гистологических подтипов) и без того редких (1,5–5 случаев на 100 тыс.) солидных опухолей, берущих начало из мезенхимальной или соединительной ткани и развивающихся практически в любом анатомическом месте. Эпителиоидная саркома возникает из мезенхимальной ткани и характеризуется эпителиоидноподобными особенностями. На ее долю приходится менее чем 1% всех сарком мягких тканей. Обычно заболевание поражает молодых людей, проявляясь в виде небольшой мягкой массы или группы шишковидных образований в подкожной клетчатке, фасциальных и сухожильных оболочках, как правило (60% случаев), на дистальных конечностях (пальцы, кисти, предплечья, стопы). У более взрослых пациентов патология встречается существенно реже, но она, появляясь в области малого таза или брюшной полости, обретает агрессивный характер развития. Эпителиоидная саркома склонна к высокой частоте локальных рецидивов и метастазированию в регионарные лимфатические узлы, легкие, кости, головной мозг и другие области, включая скальп.
  • Предпочтительный и в большинстве случаев успешный метод лечения эпителиоидной саркомы заключен в хирургической резекции с широким иссечением с последующим облучением. При распространенном, рецидивирующем или метастазирующем заболевании, а также при неоперабельной опухоли обращаются к химиотерапии и облучению, однако показатель клинической эффективности остается низким. Применяют также мультикиназный ингибитор «Вотриент» (Votrient, пазопаниб) авторства «Новартис» (Novartis), с апреля 2012 года разрешенный в терапии саркомы мягких тканей.
  • К слову, в январе 2019 года «Илай Лилли» (Eli Lilly) уведомила об изъятии из мировой продажи «Лартруво» (Lartruvo, оларатумаб), который, получив одобрение в октябре 2016 года, стал первым за четыре десятилетия препаратом для первоочередного лечения саркомы мягких тканей. Проблема состояла в том, что у этого моноклонального антитела против альфа-рецептора фактора роста тромбоцитов (PDGFRα), допущенного для применения условно, по итогам не вышло доказать терапевтическую состоятельность.

Подробности

ЧИТАЙТЕ ТАКЖЕ

Посттрансляционная модификация гистоновых белков и ремоделирование хроматина — важнейшие процессы, необходимые для регуляции правильности нормальной экспрессии генов. В этих процессах участвует множество ферментов, в том числе белковые метилтрансферазы и АТФ-зависимые хроматин-ремоделеры. В клетках эти ферменты часто представлены компонентами мультибелковых комплексов. Двумя такими являются репрессивный комплекс Polycomb 2 (PRC2) и комплекс SWI/SNF — они конкурируют между собой за связывание с хроматином и выполняют противоположные функции. Так, PRC2 отвечает за триметилирование лизина 27 в гистоне 3 (H3K27Me3), что приводит к подавлению экспрессии генов, тогда как SWI/SNF, напротив, активирует транскрипцию генов. При онкологических заболеваниях члены обоих комплексов зачастую генетически изменяются, результируя дисбалансом своих антагонистических функций.

Гипотеза «Эпизайм» о применимости таземетостата при эпителиоидной саркоме опиралась на тот факт, что в 80–90% случаев заболевания отмечается мутантная инактивация интегразного посредника 1 (INI1), также называемого SMARCB1 и являющегося субъединицей SWI/SNF. Нарушение работы последнего приводит к нерегулируемой PRC2-опосредованной генной репрессии в опухолях, клетки которых бесконтрольно пролиферируют без какой-либо возможности для дерепрессии генов, участвующих в дифференцировке и других противоопухолевых функциях. Была высказана идея, что вмешаться в онкогенный механизм PRC2 можно путем подавления энзиматической активности EZH2 — каталитической субъединицы PRC2.

Таземетостат (tazemetostat, EPZ-6438) представляет собой первый в своем классе пероральный низкомолекулярный высокоселективный обратимый SAM-конкурентный ингибитор EZH2. Таземетостат подавляет EZH2 дикого типа и некоторые его мутантные формы, включая мутации с приобретением функций, такие как Y646X и A687V. Результирующее блокирование H3K27Me3 отражается изменением генной экспрессии, связанной с опухолевыми сигнальными путями. Итогом становится сдерживание пролиферации злокачественных клеток.

«Тазверик»: первое таргетное лекарство против эпителиоидной саркомыБезопасность и эффективность «Тазверика» были проверены в клинических исследованиях NCT02601950 фазы II (нерандомизированных, открытых, многоцентровых) среди пациентов (n=62) с гистологически подтвержденной метастатической или местнораспространенной эпителиоидной саркомой с мутацией недостаточности INI1. Исходные показатели участников: медиана возраста 34 года (16–79), 63% мужчин, проксимальное заболевание у 44%, предшествовавшее хирургическое лечение прошли 77%, системную химиотерапию получил 61%. Испытуемым назначали 800 мг таземетостата дважды в день — до момента прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

В ходе наблюдений медианным сроком 14 месяцев (0,4–31) частота общего ответа (ORR) вышла к медианным 15% (95% ДИ: 7–26), включая полный ответ (CR) у 1,6% пациентов (n=1/62) и частичный ответ (PR) у 13% (n=8/62). Время до ответа варьировалось от 2,4 до 18,4 месяца. Длительность ответа (DoR) уложилась в диапазон от 3,7 до 24,5+ месяца, ответ на терапию сохранялся 6 месяцев и дольше у 67% респондентов.

НЕ ПРОПУСТИТЕ

«Тазверик»: первое таргетное лекарство против эпителиоидной саркомыМедиана общей выживаемости (OS) остановилась на уровне 82,4 недели (95% ДИ: 47,4–NE), тогда как медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) — 23,7 недели (95% ДИ: 14,7–25,7).

68% пациентов отметились снижением опухолевой нагрузки, 27% больных с рентгенологическим прогрессированием сохранили статус стабилизации заболевания.

Назначение «Тазверика» сопровождалось следующими наиболее распространенными побочными реакциями: болью (52% испытуемых), усталостью (47%), тошнотой (36%), снижением аппетита (26%), рвотой (24%), запором (21%), кашлем (18%), кровотечениями (18%), головной болью (18%), анемией (16%), одышкой (16%), диареей (16%), снижением веса (16%), абдоминальной болью (13%). При этом 37% пациентов столкнулись с серьезными побочными явлениями, такими как кровотечения, плевральный выпот, кожные инфекции, одышка, боль, дыхательная недостаточность.

Несмотря на относительно скромную пропорцию больных, отреагировавших на применение таземетостата, консультативный комитет при FDA единогласно высказался в пользу его одобрения, поскольку препарат обеспечил устойчивый ответ и стабилизацию заболевания. Тем паче после рецидива или метастазирования общая выживаемость обычно не превышает одного года. Кроме того, на руку сыграла высокая неудовлетворенная медицинская потребность в новых лекарственных средствах против эпителиоидной саркомы.

«Тазверик»: первое таргетное лекарство против эпителиоидной саркомыПоскольку «Тазверик» одобрен условно, «Эпизайм» проводит клинические испытания NCT04204941 фазы Ib/III (рандомизированные, открытые, плацебо-контролируемые, многоцентровые), призванные подтвердить безопасность и состоятельность первоочередной терапии эпителиоидной саркомы при помощи таземетостата на фоне доксорубицина. Сравнение осуществляется с группой, получающей только последний.

Усредненная оптовая цена (WAC) «Тазверика» выставлена в 15,5 тыс. долларов за месячный курс. Могло бы показаться, что стоимость терапии получилась неоправданно низкой для столь редкого заболевания, как эпителиоидная саркома, однако «Эпизайм» смотрит с прицелом на ближайшее будущее, когда таземетостат получит регуляторное одобрение при фолликулярной лимфоме. Рынок последней намного обширнее и, поскольку таземетостат вполне способен стать препаратом хронического применения, сбыт здесь может выйти на уровень лекарств-бестселлеров.

ОБРАТИТЕ ВНИМАНИЕ

«Эпизайм» владеет мировыми правами на таземетостат, в Японии лекарственное средство лицензировано «Эйсай» (Eisai).

«Эпизайм» продолжает разработку таземетостата при других онкопатологиях, включая онкогематологические заболевания (неходжкинские лимфомы) и солидные опухоли с определенными генетическими паттернами. Так, в декабре 2019 года в FDA было отправлено регистрационное досье на монотерапию таземетостатом рецидивирующей или рефрактерной фолликулярной лимфомы (FL) с активирующими мутациями EZH2 или без таковых — среди пациентов, ранее получивших не менее двух курсов системного лечения. Запущены подтверждающие клинические испытания, тестирующие таземетостат вкупе с леналидомидом и ритуксимабом при FL, уже прошедшей минимум одну линию терапии.

«Тазверик»: первое таргетное лекарство против эпителиоидной саркомыТаземетостат проходит клинические исследования в сочетании с химиотерапевтической схемой R-CHOP в рамках первоочередной терапии прежде не лечившихся пожилых высокорисковых пациентов с диффузной B-крупноклеточной лимфомой (DLBCL).

Таземетостат обкатывается в комбинированной с энзалутамидом или абиратероном терапии метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы (mCRPC). Запланирована проверка терапевтической концепции объединения таземетостата с ингибитором поли(АДФ-рибоза)-полимераз (PARP) при солидных опухолях, резистентных к платиносодержащей химиотерапии, включая мелкоклеточный рак легких, трижды негативный рак молочной железы, рак яичников.

«Эпизайм» начала свою деятельность в 2007 году как одно из первых фармпредприятий, обративших взор на эпигенетическую регуляцию. Под эпигенетикой понимается изменение экспрессии генов или фенотипа клетки механизмами, которые не затрагивают ДНК-последовательности. Что важно, эпигенетические процессы зачастую характеризуются наследованием, так как, будучи консервативными, сохраняются при клеточном делении и могут передаваться следующим поколениям.

«Эпизайм» по-прежнему остается верной выбранному направлению. На экспериментальном конвейере собраны следующие лекарственные соединения — эпигенетические регуляторы:

  • Ингибитор EHMT2 (G9a), метилтрансферазы гистонов H3K9 и H3K27, который, повышая уровень фетального гемоглобина, найдет себя, возможно, в терапии гемоглобинопатий, включая серповидно-клеточную болезнь и бета-талассемию.
  •  Ингибитор PRMT5, метилтрансферазы гистонов H2AR3, H4R3, H3R2 и H3R8, и ингибитор PRMT1, метилтрансферазы гистона H4. Ими занимается «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline), которая приобрела соответствующие лицензии: GSK3326595 нацелен на онкогематологические заболевания и солидные опухоли, GSK3368715 направлен против DLBCL и солидных опухолей.
  • «Бёрингер Ингельхайм» (Boehringer Ingelheim) лицензировала несколько программ — ингибиторов ацетилтрансфераз гистонов и ингибиторов хеликаз.
  • Пинометостат (pinometostat), ингибитор DOT1L, метилтрансферазы гистона H3K79, изучается в терапии острого миелоидного лейкоза (AML) с перестройкой гена MLL или хромосомного района 11q23.

Mosmedpreparaty.ru — специализированная научно-исследовательская и аналитическая служба группы компаний «Мосмедпрепараты».
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не является рекламой лекарственных препаратов или медицинских услуг.
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не может служить единственным руководством к действию.
Сведения и публикации Mosmedpreparaty.ru носят исключительно научно-информационный характер.
Информация, транслируемая Mosmedpreparaty.ru, предназначена только для специалистов в области здравоохранения и сфере обращения лекарственных средств и не может быть использована пациентами самостоятельно при принятии решений о применении лекарственных препаратов и методов лечения.
ПРИНИМАЮ