Главное
Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) наделило орфанным статусом экспериментальный препарат MIV-818, который шведская «Медивир» (Medivir) разрабатывает в терапии гепатоцеллюлярной карциномы — наиболее распространенного типа первичного рака печени.
Последний, будучи пятым самым частым онкологическим заболеванием в мире и четвертой причиной смерти от таковых, характеризуется изрядным варьированием своей частоты по регионам. Так, если в Северной Америке в 2018 году было зарегистрировано 42 тыс. новых случаев рака печени, а в Европе — 82 тыс., то в странах Азии число новых диагнозов составило внушительных 610 тыс.
Несколько существующих лекарственных препаратов, применяемых при распространенной гепатоцеллюлярной карциноме, продлевают жизнь пациентов, но совсем незначительно — считай, реальной пользы от них нет. Было бы разумно воплотить какое-либо таргетное лечение, но это невозможно: при данном онкозаболевании опухоли характеризуются широчайшей гетерогенностью мутаций. И потому стоит задача разработки лекарственного соединения, которое нацеливалось бы исключительно на клетки гепатоцеллюлярной карциномы вне привязки к каким-либо мутациям, при этом не затрагивая нормальные клетки и не сопровождаясь системной токсичностью.
Подробности
Препарат-кандидат MIV-818 — пероральный низкомолекулярный нуклеотидный ингибитор ДНК-полимеразы. MIV-818 является фосфорамидатным пролекарством монофосфата троксацитабина (TRX-MP) — производного диоксолана и аналога дезоксицитидина в L-конфигурации. MIV-818 быстро и специфично гидролизуется в гепатоцитах печеночной карбоксилэстеразой 1 (CE-1), порождая в печени высокие концентрации терминирующего нуклеотида — трифосфата троксацитабина (TRX-TP). Поскольку опухолевые клетки характеризуются бесконтрольным делением, они постоянно занимаются репликацией своей ДНК. В процессе синтеза новых ДНК-цепей в них встраивается TRX-TP, что приводит к преждевременному обрыву этих цепей: за счет неестественной природы L-конфигурации — в противовес нормальным нуклеотидам с D-конфигурацией. Итогом становится подавление пролиферации опухолевых клеток. Первичные гепатоциты при этом не затрагиваются.
Благодаря тому, что MIV-818 стабилен в желудочно-кишечном тракте и не реагирует на ферменты вроде цитидиндезаминазы, он накапливается строго в печени, где под энзиматическим воздействием CE-1 метаболизируется до TRX-TP. Другими словами, в кровяное русло попадает незначительное количество MIV-818, что резко минимизирует риск возникновения отрицательных побочных реакций системного уровня.
Существующие стандарты лечения гепатоцеллюлярной карциномы включают системно назначаемые препараты, однако они характеризуются явно недостаточным целевым проникновением в печень. Так, например, исходное вещество перорального «Нексавара» (Nexavar, сорафениб) только на 51% элиминируется через желчь, хотя это и свидетельствует, что подобное «пассивное» таргетирование печени обеспечивает приемлемую на данный момент терапевтическую эффективность этого тирозинкиназного ингибитора. Многие клинические испытания экспериментальной терапии гепатоцеллюлярной карциномы проваливались как раз из-за невозможности увеличивать дозу препаратов ввиду и без того их высокой системной токсичности.
Топографические инвазивные методы вроде трансартериальной химиоэмболизации (TACE), предполагающие введение доксорубицина непосредственно по месту опухоли (с сопутствующей эмболизацией или без таковой), работают лишь при попадании в терапевтическое окно, являются затратными и высокорисковыми. Они требуют технологической подготовленности персонала, зачастую приводят к тромбозам и артериитам, не пригодны для неоадъювантного лечения.
Не исключено, оправдано применение MIV-818 совместно с сорафенибом: благодаря своему антиангиогенному эффекту последний индуцирует клеточную гипоксию, в условиях которой растет цитотоксичность троксацитабина за счет усиления преобразования дифосфата троксацитабина (TRX-DP) в TRX-TP.
Продолжается набор в клинические испытания NCT03781934 фазы I/IIa (нерандомизированные, открытые, многоцентровые), которые проверят безопасность, переносимость и предварительную эффективность MIV-818 среди взрослых пациентов с солидными опухолями, изначально появившимися в печени или метастазировавшими с проникновением в печень. Заболевание участников должно прогрессировать при применении стандартной терапии или характеризоваться ее непереносимостью. При гепатоцеллюлярной карциноме, включая фиброламеллярный подтип, она должна быть гистологически или цитологически подтверждена. При наличии солидных опухолей толстой кишки, прямой кишки или желудка, которые метастазировали в печень, внепеченочная опухолевая нагрузка должна быть лимитированной: любые внепеченочные метастазы ограничены только одной иной локацией и максимум одним целевым поражением вне печени.
Внутривенно назначаемый троксацитабин (troxacitabine), придуманный канадской «Байокем фарма» (BioChem Pharma), получивший брендовое название «Троксатил» (Troxatyl) и прошедший череду владельцев в лице «Шайр» (Shire), «Эс-джи-экс фармасьютикалс» (SGX Pharmaceuticals) и «Илай Лилли» (Eli Lilly), не смог подтвердить свою эффективность в терапии солидных опухолей и онкогематологических заболеваний как раз из-за небезопасного профиля.
Орфанный статус, выдаваемый FDA в том случае, если речь идет о редких заболеваниях, которыми страдают менее 200 тыс. человек в Соединенных Штатах, предоставляет фармпроизводителю определенные льготы, включая налоговые послабления на расходы для проведения клинических испытаний, освобождение от оплаты за подачу регистрационного досье, право на 7-летнее исключительное присутствие на рынке, если препарат будет одобрен.
В конце апреля Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) присвоило MIV-818 орфанный статус — заболевание поражает не более пяти из 10 тыс. жителей. В Старом Свете это означает предоставление фармкомпании некоторых нормативных и финансовых стимулов, как то: содействие в составлении протокола клинических испытаний, централизованная процедура выдачи маркетингового разрешения в Европейском союзе, снижение регуляторных сборов, 10-летнее исключительное присутствие на рынке.
