Рак печени, который в 90% случаев представлен гепатоцеллюлярной карциномой, является пятым наиболее распространенным онкологическим заболеванием в мире и четвертым самым смертоносным. Заболеваемость раком печени и частота летальных исходов варьируют географически ввиду различий эпидемиологических факторов и терапевтических подходов. К примеру, в странах Юго-Восточной Азии рак печени встречается почти в четыре раза чаще, чем на территории Северной Европы.
Рак печени по-прежнему остается одним из самых непростых для лечения по той причине, что в большинстве случаев диагностируется фактически случайно во время УЗИ, КТ и/или МРТ, когда он уже вышел на распространенную, неоперабельную стадию, — по причине своего в целом бессимптомного течения. Вот почему так востребован периодический скрининг, особенно среди высокорисковой популяции пациентов, страдающих хроническим поражением печени по причине алкоголизма, хронического вирусного гепатита B или C, билиарного холангита, неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) и/или неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) на фоне метаболического синдрома или сахарного диабета.
Лечение гепатоцеллюлярной карциномы на ранней стадии предполагает хирургическую резекцию печени или ее трансплантацию. Если указанные вмешательства, потенциально способные излечить заболевание, не подходят, назначают локорегиональной терапию. Она представлена тремя группами нехирургических интервенций: абляция (радиочастотная абляция [RFA], микроволновая абляция, чрескожные инъекции этанола [PEI] или уксусной кислоты, лазерная абляция, высокоинтенсивная фокусированная ультразвуковая абляция [HIFU], криоабляция, необратимая электропорация [IRE]), эмболизация (мягкая эмболизация [TAE], трансартериальная химиоэмболизация [TACE], трансартериальная радиоэмболизация [TARE]), наружная дистанционная лучевая терапия [EBRT] (стереотаксическая радиотерапия [SBRT], лучевая терапия с модулированной интенсивностью [IMRT], лучевая терапия с трехмерным планированием [3D-CRT], протонное облучение [PBI]).
Лечение распространенной гепатоцеллюлярной карциномы в целом ограничено либо участием в клинических испытаниях, либо фармакотерапией. Среди лекарственных средств: химиопрепараты, тирозинкиназные ингибиторы [TKI] — «Нексавар» (Nexavar, сорафениб), «Ленвима» (Lenvima, ленватиниб), «Стиварга» (Stivarga, регорафениб) и «Кабометикс» (Cabometyx, кабозантиниб), VEGFR2-антагонист «Цирамза» (Cyramza, рамуцирумаб), VEGF-A-ингибитор «Авастин» (Avastin, бевацизумаб), PD-1-блокаторы «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб) и «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб).
«Рош» (Roche), которая в апреле 2018 года закрыла сделку по поглощению за 1,9 млрд долларов стартапа «Флетайрон хелс» (Flatiron Health), специализирующегося на разработке системы электронных медицинских карт для врачей-онкологов, попыталась нарисовать картину, отражающую эффективность первоочередного лечения гепатоцеллюлярной карциномы на практике.
Из базы данных «Флетайрон» были извлечены сведения об американских пациентах с гепатоцеллюлярной карциномой на любой стадии, диагноз которой был поставлен в период с января 2011 года по декабрь 2018-го. Информация была сгруппирована сообразно восьми типам назначенной терапии первой линии, как то: трансплантация печени, резекция печени, RFA, TACE, TARE и другие локорегиональные интервенции, SBRT, моноприменение TKI, иное системное лечение (иммуноонкологические препараты [CIT] или комбинированная терапия).
Исходные характеристики пациентов (n=2134) таковы, что средний возраст постановки диагноза составил 66,1 лет, при этом на долю мужчин выпало 78%, а хронический гепатит C был обнаружен в 45% случаев.
Если говорить о клинических исходах сообразно общей выживаемости (OS) как главному критерию успешности лечения любого онкологического заболевания, ее медиана зафиксировалась на следующих уровнях:
- трансплантация печени: 75,1 месяца (95% ДИ: 55,9 — NE);
- резекция, RFA, SBRT: 47,0 месяца (95% ДИ:38,7–58,3);
- TACE, TARE, TAE: 25,4 месяца (95% ДИ: 23,1–28,9);
- TKI: 5,0 месяца (95% ДИ: 4,5–6,1);
- CIT: 6,7 месяца (95% ДИ: 1,1 — NE).
Таким образом, трансплантация печени — наиболее эффективный способ лечения гепатоцеллюлярной карциномы, однако ее прошли лишь 1,6% пациентов (n=35/2134). Связано это с равно как достаточно жесткими требованиями к готовности реципиента по стадии заболевания и состоянию здоровья, так и традиционной нехваткой подходящих донорских органов.
Весьма примечательно показала себя резекция печени, продлив жизнь пациентов на медианных 58,3 месяца (95% ДИ: 48,4–69,7), подчеркивая, во-первых, что неразумно недооценивать ее эффективность, и, во-вторых, свидетельствуя, что агрессивные подходы к терапии рака печени всё же оправданнее более консервативных.
Самым малоэффективным подходом к терапии гепатоцеллюлярной карциномы оказалось назначение тирозинкиназных ингибиторов, и это притом что их получили треть пациентов (35,1%, n=751/2134). Столь низкая результативность лечения объясняется главным образом запущенностью заболевания, ведь в 82,1% случаев (n=225/750) оно уже вышло на стадию метастазирования, когда у любых существующих вмешательства шансы на успех резко сокращаются.
Между тем отвратительные исходы, зафиксированные в клинической практике применения тирозинкиназных ингибиторов, никак не объясняются с позиций того, что эти препараты обещают врачам и пациентам. Ведь в клинических испытаниях, на базе которых лекарственные средства получили регуляторное одобрение, приводятся куда более оптимистичные прогнозы.
Так, сорафениб, за которым стоит «Байер» (Bayer) и который свыше десяти лет оставался единственным первоочередным способом фармакотерапии неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномы, декларирует медиану OS на уровне 10,7 месяца (95% ДИ: 9,4–13,3). В августе 2018 года подключивший такое же перволинейное лечение ленватиниб, продвигаемый «Эйсай» (Eisai) и «Мерк и Ко» (Merck & Co.), заявляет о даже лучшей, чем сорафениб, медиане OS в пределах 13,6 месяца (95% ДИ: 12,1–14,9).
Не следует также забывать о частых отрицательных побочных реакциях при назначении мультикиназных ингибиторов вроде сорафениба или ленватиниба, таких как усталость, диарея, тошнота, гипертония, боль в области живота, ладонно-подошвенный синдром, зуд и сыпь.
Очевидно, мы имеем дело с расхожей ситуацией, когда популяция пациентов, включенных в клинические исследования, не отражает не то чтобы в полной, а хотя бы достаточной мере характеристики реальных больных. Фармкомпании неоднократно уличались в своего рода ловкости рук, когда терапевтическая польза выпускаемых лекарственных новинок не соответствует их эффективности в действительности. И подобный объявляемый оптимизм в терапии онкологических заболеваний, сулящий надежду, вряд ли оправдан — разве что для тех, кто зарабатывает на лекарствах.
К слову, недостаточная эффективность сорафениба вскрывалась и ранее. Так, медиана OS от его первоочередного применения установилась на 3 месяцах, и даже при отбрасывании данных пациентов, которые могли бы внести ошибку в статистический анализ, общая выживаемость не превысила 5 месяцев. В целом показатель OS при назначении сорафениба не отличается от такового, как если бы не лечиться вовсе. Аналогичная проблема складывается и с ленватинибом: его использование на практике выдает медиану OS где-то в два раза худшую, чем утверждается в регистрационных клинических испытаниях.
Специалисты полагают, что на исходы применения сорафениба против гепатоцеллюлярной карциномы существенное влияние оказывают исходные характеристики печеночной функции (ALBI [соотношение альбумина и билирубина], уровни АСТ, альбумина, лактатдегидрогеназы), общее состояние больного по шкале ECOG и его возраст, а также этиология. При этом индикаторы иммунного воспаления, альфа-фетопротеин (AFP) и даже стадия опухоли не являются значимыми прогностическими факторами.
Ну а «Рош» пошла на подобное раскрытие клинических данных, свидетельствующих совсем не в пользу фармакотерапии рака печени, по той причине, что она готовится к запуску комбинации из «Тецентрика» (Tecentriq, атезолизумаб), блокатора PD-L1, и «Авастина». Это сочетание исключительно прилично себя зарекомендовало в первоочередной терапии прежде нелеченной гепатоцеллюлярной карциномы, выдав результаты, явно превосходящие предоставляемые сорафенибом или ленватинибом. Осталось убедиться, что слова швейцарского фармгиганта не расходятся с делом.
Как бы то ни было, фармотрасль продолжает прилагать массу усилий, чтобы вывести лекарственную терапию рака печени на более-менее приемлемый уровень эффективности.
