ЧТО ПРОИЗОШЛО
Маридебарт кафраглутид (maridebart cafraglutide), разрабатываемый «Амджен» (Amgen) для долгосрочного лечения ожирения, обеспечил снижение веса на 20% за 52 недели терапии.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Маридебарт кафраглутид, также известный как «Маритид» (Maritide), представляет собой агонист глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) и антагонист глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIP).
Подобное сочетание механизмов действия выглядит уникальным: пресловутый тирзепатид (tirzepatide), продвигаемый «Илай Лилли» (Eli Lilly) как «Мунджаро» (Mounjaro) для терапии сахарного диабета 2-го типа и как «Зепбаунд» (Zepbound) для лечения ожирения, является, напротив, двойным агонистом GLP-1 и GIP.
«Маритид» назначается подкожными инъекциями очень редко: один раз в месяц — тирзепатид требует введения один раз в неделю. Не исключено, в режиме поддержания веса при достигнутой цели похудения маридебарт кафраглутид можно будет применять еще реже: один раз в два месяца или даже в квартал.
«Маритид» характеризуется приемлемой переносимостью: похоже, его использовать сопровождается менее выраженными нежелательными явлениями со стороны желудочно-кишечного тракта.
«Амджен» готовится к запуску регистрационной клинической программы фазы III.
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (GIP) — инкретиновые гормоны, вырабатываемые в кишечнике, которые усиливают стимулированную глюкозой секрецию инсулина и которые , играют важную роль в регуляции веса. GLP-1, помимо инкретиновых эффектов, способствует насыщению [1], а GIP — накоплению липидов и регуляции метаболизма [2] [3] [4] [5].
Несколько агонистов рецептора GLP-1 (GLP1RA) одобрены для лечения сахарного диабета 2-го типа, а также в целях долгосрочной коррекции избыточной массы тела при ожирении [6] [7].
Фармотрасль продолжает разрабатывать комбинированные подходы, поскольку считается, что задействование дополнительных сигнальных путей приведет к большему снижению веса, устойчивому характеру похудения и улучшению переносимости [8]. Перспективными видятся одномолекулярные решения в виде мультиспецифических пептидных агонистов, нацеленных на несколько инкретиновых путей и не только: помимо GLP-1 и GIP таргетирование осуществляется на глюкагон (GCG), амилин, пептид YY (PYY), нейропептид Y (NPY) [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15] [16] [17] [18] [19] [20].
Действительно, аналоги GIP снижают вес [21], а двойные агонисты рецептора GIP (GIPR) и рецептора GLP-1 (GLP1R) — усиливают инкретиновый ответ и снижение массы тела по сравнению с агонистами только GLP1R [22] [23] [24].
Тем не менее известно, что GIP способствует адипогенезу in vivo и ex vivo [25] [26], а уровень циркулирующего GIP повышен у мышей и людей с ожирением [27] [28] [29], что указывает на прообезогенное состояние, ассоциированное с GIP.
Более того, согласно полногеномным исследованиям ассоциаций (GWAS) у людей, локус GIPR вносит вклад в регуляцию массы тела, тогда как мыши с нокаутом GIPR защищены от алиментарно-индуцированного ожирения (DIO) [30] [31] [32] [33] [34] [35].
Фармакологическое ингибирование GIPR при помощи анти-GIPR-антител предотвратило рост массы тела у мышей с ДИО и обезьян с ожирением [36]. Антагонизм GIPR в сочетании с агонизмом GLP1R синергично снизил массу тела у тех же животных, что позволило предположить потенциал биспецифической молекулы, комбинирующей антагонизм GIPR с агонизмом GLP1R. Так и произошло: серия антител-антагонистов GIPR, конъюгированных с пептидными аналогами GLP-1, продемонстрировала усиленное снижение веса и улучшение метаболических параметров, если сравнивать с агонистами GLP1R [37].
Маридебарт кафраглутид (maridebart cafraglutide, AMG 133), также известный как «Маритид» (MariTide), — биспецифический конъюгат, составленный из полностью человеческого моноклонального антитела против GIPR и пептидного аналога GLP-1 (агониста GLP1R), связанных между собой аминокислотными линкерами [38].
Уникальной особенностью маридебарта кафраглутида является ингибирование GIPR. Для понимания: тирзепатид (tirzepatide), предлагаемый «Илай Лилли» (Eli Lilly) под брендами «Мунджаро» (Mounjaro) и «Зепбаунд» (Zepbound), напротив, является двойным агонистом GIPR и GLP1R.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Клиническое исследование NCT05669599 фазы II пригласило взрослых человек (n=592) либо с лишним весом (индекс массы тела [ИМТ] ≥ 27 кг/м2) и сопутствующим ему патологическим состоянием (гипертония, дислипидемия, обструктивное апное во сне, сердечно-сосудистое заболевание), либо с ожирением (ИМТ ≥ 30 кг/м2).
Когорта A охватила участников (n=465) без сахарного диабета 2-го типа (СД2), в когорту B попали пациенты (n=127) с СД2.
На протяжении 52 недель испытуемые из когорты A получали подкожные инъекции либо ежемесячно плацебо, либо маридебарта кафраглутида по одной из следующих схем: или ежемесячно по 140, 280 или 420 мг, или один раз в два месяца по 420 мг, или ежемесячно по 420 мг после 4- и 12-недельного постепенного повышения дозы.
В течение такого же периода времени пациентам из когорты B назначали ежемесячно либо плацебо, либо маридебарт кафраглутид по 140, 280 или 420 мг.
Итоговое уменьшение массы тела составило максимум 20% и 17% в когорте A и когорте B соответственно. В популяции диабетиков отмечено снижение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) на 2,2% и уровня глюкозы в крови на 58 мг/дл [1].
Примечательно, что плато сброса веса не наблюдалось, то есть продолжение лечения предполагает дальнейшее похудение.
Среди прочих благотворных терапевтических эффектов «Маритида»: снижение систолического артериального давления, уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), триглицеридов и высокочувствительного C-реактивного белка.
Применение маридебарта кафраглутида характеризовалось приемлемой переносимостью. Среди наиболее распространенных нежелательных явлений (НЯ): таковые со стороны желудочно-кишечного тракта, включая тошноту и рвоту. НЯ носили в основном легкую степень выраженности, были преходящими, эпизодическими.
Попутно «Амджен» развеяла витавшие в отрасли сомнения в безопасности «Маритида»: мол, препарат, обеспечивающий быструю потерю веса, приводит к снижению минеральной плотности костей. Предприятие поспешило заверить, что не видит связи между приемом маридебарта кафраглутида и изменением этого показателя [2].
Все клинические данные будут раскрыты позже.
ЧТО ДАЛЬШЕ
Участникам NCT05669599, которые похудели хотя бы на 15%, было предложено продолжить клиническую проверку маридебарта кафраглутида в целях дальнейшего снижения веса или поддержания достигнутой массы тела. Испытуемые получают либо плацебо, либо «Маритид» по одной из следующей схем: или ежемесячно по 70 мг, 140 или 420 мг, или один раз в квартал по 420 мг.
«Амджен» готовится к запуску клинической программы MARITIME фазы III, результаты которой лягут в основу регистрационного досье маридебарта кафраглутида для лечения ожирения и ассоциированных с ним состояний.
ЧТО ЕЩЕ
«Маритид» проходит параллельную клиническую проверку NCT06660173 фазы II в терапии пациентов с СД2.
ТЕМ ВРЕМЕНЕМ
В начале декабря 2024 года датский биотехнологический стартап «Антаг терапьютикс» (Antag Therapeutics) привлек 80 млн евро, которые пойдут на клиническую проверку экспериментального пептида AT-7687 — антагониста GIPR, назначаемого еженедельными подкожными инъекциями для лечения ожирения [1].
Идея состоит в том, чтобы AT-7687 применялся с уже существующими или еще разрабатываемыми препаратами против ожирения, включая агонисты GLP1R, — в целях решения вопросов, связанных с переносимостью, потерей мышечной массы, недостаточной степенью похудения. Новинка — в отличие от маридебарта кафраглутида авторства «Амджен», комбинирующего антагонизм GIPR с агонизмом GLP1R в одной молекуле, — обеспечит гибкость оптимального дозирования: нужные дозы как AT-7687, так и агониста GLP1R будут подбираться отдельно, с учетом специфики конкретного пациента и поставленных задач. Кроме того, AT-7687 можно будет использовать в качестве единственного препарата для поддержания сброшенного веса.
ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ
Несмотря на привлекательность применения «Маритида» один раз в месяц, отраслевые эксперты выказали глубокое разочарование, повлекшее за собой падение биржевых котировок «Амджен».
И действительно, если вспомнить, что в клиническом испытании NCT04478708 фазы I ежемесячная 420-мг доза маридебарта кафраглутида избавила от 14,5% лишнего веса за 12 недель, то 52-недельная эффективность, выразившаяся в похудении на 20%, не выглядит особо впечатляющей [1].
Однако не всё настолько пессимистично.
Во-первых, отсутствие плато в ходе снижение веса открывает возможности для более устойчивого эффекта при долгосрочном поддержании сброшенной массы тела.
Во-вторых, для указанной задачи «Маритид» может применяться очень редко: к примеру, не чаще одного раза в два месяца или даже в квартал.
В-третьих, длительный период полувыведения маридебарта кафраглутида предоставляет продолжительную терапевтическую эффективность, но не связан с такими же длительными по времени нежелательными явлениями вроде тошноты и рвоты, как в случае «обычных» GLP1RA-препаратов, которые назначают один раз в неделю.
