Метформин против постковидного синдрома

Главное

Назначение метформина вслед за проявлением симптомов коронавирусной инфекции COVID-19, вызванной коронавирусом SARS-CoV-2, снизит риск развития постковидного синдрома.

Постковидный синдром (длительный ковид) — состояние долгосрочных проблем со здоровьем, которое сохраняется по прошествии типичного периода восстановления после перенесенной инфекции COVID-19. Разнообразные симптомы постковидного синдрома, которые оказывают отрицательное влияние на все системы органов, могут продолжаться многие месяцы. С длительным ковидом сталкивается каждый четвертый-пятый человек, переболевший симптоматическим ковидом.

До сих пор только противовирусный препарат «Паксловид» (Paxlovid, нирматрелвир + ритонавир) авторства «Пфайзер» (Pfizer), применяемый для лечения ковида, смог надежно продемонстрировать свою способность в предотвращении развития постковидного синдрома.

«Паксловид» как спасение от постковидного синдрома

Противовирусный препарат Pfizer поможет избежать тяжелых последствий COVID-19 после выздоровления.

Подробности клинической проверки метформина против постковидного синдрома

Клиническое исследование COVID-OUT (NCT04510194) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) проверило гипотезу, что применение определенных лекарственных препаратов, располагающих потенциальной противовирусной и противовоспалительной активностью, — противодиабетического метформина, противопаразитарного ивермектина или антидепрессанта флувоксамина — способно предотвратить развитие постковидного синдрома у заболевших коронавирусной инфекцией COVID-19 амбулаторных пациентов.

Среди основных критериев включения в исследование: возраст 30–85 лет; лишний вес или ожирение; подтвержденный диагноз инфекции COVID-19, не требующей госпитализации (легко-умеренной степени тяжести) и с продолжительностью симптомов не дольше 7 дней; без ранее перенесенной ковидной инфекции.

Среди основных исходных характеристик испытуемых (n=1323): медиана возраста 45 лет (межквартильный размах [IQR] 37–54), 56% женщин, медиана индекса массы тела (ИМТ) 30 кг/м² (IRQ 27–34).

Участники, разнесенные на соответствующие группы, получали следующие препараты (какие-либо одобренные противоковидные лекарственные средства не разрешались):

• плацебо;
• метформин (таблетки с немедленным высвобождением): 500 мг в 1-й день, 500 мг дважды в день в период со 2-го по 5-й день, 500 мг утром и 1000 мг вечером в период с 6-й по 14-й день;
• ивермектин: 390–470 мкг/кг в день (медианных 430 мкг/день) на протяжении 3 дней;
• флувоксамин: 50 мг в 1-й день, 50 мг дважды в день в период с 2-го по 14-й день;
• метформин и флувоксамин: вышеуказанные дозы;
• метформин и ивермектин: вышеуказанные дозы.

По прошествии 10 месяцев (300 дней) с постковидным синдромом столкнулись 8,4% пациентов:

• метформин: 6,3% (95% ДИ: 4,2–8,2) — против 10,6% (95% ДИ: 8,0–13,1) в группе плацебо;
• ивермектин: 8,0% (95% ДИ: 5,2–10,8) — против 7,5% (95% ДИ: 4,7–10,2);
• флувоксамин: 10,1% (95% ДИ: 6,6–13,5) — против 7,5% (95% ДИ: 4,4–10,5).

Таким образом, назначение метформина привело к снижению риска развития длительного ковида на относительных 42%: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,58 (95% ДИ: 0,38–0,88); p=0,009. Ивермектин обеспечил снижение указанного риска на 1%: HR 0,99 (95% ДИ: 0,59–1,64). Группа флувоксамина, напротив, продемонстрировала рост риска на 36%: HR 1,36 (95% ДИ: 0,79–2,39).

Профилактический эффект метформина в задаче предотвращения постковидного синдрома в целом не зависел от исходных характеристик пациентов и внешних факторов. Соответствующее снижение риска оказалось следующим:

• пол: женский или мужской: — 46% и 24%;
• ИМТ (кг/м²): < 30 или ≥ 30 — 20% и 57%;
• число дней после начала ковидных симптомов: ≤ 3 или ≥ 4 — 63% и 36%;
• возраст: < 45 лет или ≥ 45 лет — 61% и 18%;
• штамм SARS-CoV-2: альфа, дельта или омикрон — 79%, 33% и 55%;
• статус вакцинации: привит или непривит — 57% и 15%;
• дополнительный препарат из исследования: плацебо, ивермектин или флувоксамин — 52%, 44% и 28%.

Как видим, наибольшую профилактическую эффективность метформин для предупреждения развития длительного ковида показал среди относительно молодых женщин, страдающих ожирением, ранее прошедших вакцинацию против коронавируса SARS-CoV-2, когда с момента манифестации симптоматического ковида прошло не более 3 дней.

Механизм действия метформина в профилактике постковидного синдрома

Точная патофизиология постковидного синдрома неизвестна. Длительный ковид, вероятно, является многофакторным состоянием, в том числе обусловленным воспалительным каскадом во время острой инфекции и постоянной вирусной репликацией [1].

Согласно прогностическому механистическому моделированию in silico, трансляция вирусных белков SARS-CoV-2 является особенно чувствительной мишенью для ингибирования, притом что предыдущие исследования показали, что метформин способен подавлять трансляцию белков через сигнальный путь mTor [2] [3]. In vitro метформин, применяемый в физиологически значимой дозе, проявлял активность против SARS-CoV-2 в клеточной культуре и в тканевой культуре легких человека, ex vivo и в клиническом испытании фазы IIb [4] [5] [6] [7].

Помимо активности in vitro и in vivo против SARS-CoV-2, метформин прошел широкое изучение на предмет его противовоспалительного действия. В линиях клеток эпителия бронхов и легких человека, инфицированных SARS-CoV-2, метформин восстанавливал аутофагический поток, ингибировал расщепление каспазы 1 неструктурным белком 6 (NSP6), подавлял созревание и высвобождение интерлейкина 1β и интерлейкина 18 [8]. Метформин предотвращал фенотип старения, индуцированный инфекцией SARS-CoV-2 в дофаминергических нейронах in vitro, что может иметь отношение к нейрокогнитивным последствиям, наблюдаемым при постковидном синдроме [9].

Согласно данным метаанализов, ретроспективных анализов историй болезни и наблюдательных исследований, среди ковидных больных сахарным диабетом 2-го типа, которые принимали метформин, вероятность смерти была снижена за счет менее тяжелого течения инфекции [10] [11] [12] [13] [14] [15] [16].

Экспертные комментарии

Приглашенные в клиническое испытание COVID-OUT (NCT04510194) участники характеризовались приемлемой репрезентативностью, если говорить о популяции амбулаторных пациентов, у которых чаще всего развивается постковидный синдром. Подгруппы низкого риска (младше 30 лет и с нормальным индексом массы тела) были исключены.

Не выявлено взаимосвязи между эффективностью метформина и особенностями пациентов: 95-процентные доверительные интервалы пользы метформина перекрывались для всех подгрупп; не было четких доказательств того, что метформин работает лучше или хуже в какой-либо из них.

Несмотря на продемонстрированную согласованность собранных данных, исследование не обладает статистической мощностью, достаточной для того, чтобы безоговорочно рекомендовать применение в клинической практике метформина в качестве надежного средства профилактики длительного ковида.

Тем не менее разумно принять к сведению, что метформин несет определенную пользу в задаче предотвращения постковидного синдрома, проистекающую, возможно, из-за его влияния на снижение окислительного стресса и воспаления, а также подавления вирусной репликации. Опять же, отсутствие результатов иных строгих клинических испытаний, адекватных по размеру выборки, которые сделали бы аналогичные выводы в отношении метформина, не должно стать препятствием для назначения этого препарата.

Кроме того, расстановка акцента на метформин дополнительно подкреплена равно как его безопасностью, достоверно подтвержденной десятилетиями хронического применения при сахарном диабете 2-го типа, так и повсеместной доступностью с копеечной стоимостью.

Конечно, в идеале было бы неплохо напрямую сравнить метформин с «Паксловидом» (Paxlovid, нирматрелвир + ритонавир) и их комбинированное назначение — в рамках факториального исследования 2×2, но это вряд ли произойдет. «Пфайзер» (Pfizer), стоящая за «Паксловидом», который заработал для нее 18,93 млрд долларов в 2022 году, никак не допустит подобного: вдруг дешевый метформин опередит дорогостоящий противовирусный препарат.

Следует понимать, что в этом же клиническом испытании метформин (равно как ивермектин и флувоксамин) не смог статистически значимым образом (p=0,19) предотвратить клиническое прогрессирование коронавирусной инфекции COVID-19 в рамках относительно короткого 14-дневного периода после начала лечения, если говорить о выходе к композитной первичной точке (гипоксемия, обращение за неотложной медицинской помощью, госпитализация или смерть). Ни один из трех изученных препаратов также не облегчил тяжесть симптомов, общего характера и специфичных для ковида [1].

При этом, однако, метформин всё же проявил себя при иных оценках. Так, вероятность обращения за неотложной медицинской помощью, госпитализации или смерти снизилась на 42% (отношение шансов [odds ratio, OR] 0,58 [95% ДИ: 0,35–0,94]), госпитализации или смерти — на 53% (OR 0,47 [95% ДИ: 0,20–1,11]).

• Важно знать, что композитная конечная точка, включающая гипоксемию, была установлена до заявлений FDA, указывающих на проблемы с точностью домашних пульсоксиметров — устройств, замеряющих уровень насыщения кислородом капиллярной крови [2]. Такие приборы, будучи в основном несертифицированными для задач медицинской диагностики, характеризуются недостаточной точностью, предоставляющей лишь приблизительную оценку сатурации, причем лучше в динамике, а не в абсолютных показателях. Велика также вероятность ошибок измерений в домашних условиях, что связано со множеством пациентских факторов, как то: нарушение кровообращения (холодные руки), пигментация, толщина и температура кожи, табакокурение, некорректная установка прибора, индуцированная преходящим ателектазом гипоксемия, лак на ногтях и т. п.

• Поскольку на обращение в медицинское учреждение за неотложной помощью сильно влияет желание и способность пациента это сделать, единственно объективным фактором, подтверждающим профилактическую эффективность метформина, является госпитализация.

Необходимо учитывать, что использовались таблетки метформина с немедленным высвобождением: в случае рецептуры замедленного высвобождения пиковая системная экспозиция препарата была бы ниже, что, возможно, критично при SARS-CoV-2 [3].

Как бы то ни было, весь мир, изрядно уставший от пандемии ковида, отчаянно нуждается в каком-либо более-менее работающем лекарственном препарате для борьбы с последствиями коронавирусной инфекции COVID-19.