Главное
Австралийская «Байономикс» (Bionomics) уведомила об успешной среднестадийной клинической проверке экспериментального препарата BNC210, предназначенного для лечения посттравматического стрессового расстройства (ПТСР).
Терапевтическая эффективность BNC210 значительно превзошла таковую, предоставляемую одобренными лекарствами против ПТСР, притом что существующие препараты не обеспечивают должного выхода к ремиссии для большинства пациентов.
На фоне благостных известий Уолл-стрит отреагировал ростом биржевых котировок «Байономикс» сразу на 400%.
«Байономикс» продолжает подготовку к запуску регистрационной клинической программы. Если BNC210 получит регуляторное одобрение, он станет первым новым за минувшие 20 лет лекарством для терапии посттравматического стрессового расстройства.
Препарат-кандидат BNC210 представляет собой первый в своем классе отрицательный аллостерический модулятор никотинового ацетилхолинового рецептора α7, разрабатываемый для лечения тревожных, травматических или стрессовых расстройств.
Параллельно «Байономикс» изучает BNC210 в неотложном лечении социального тревожного расстройства (социофобии), и здесь он может стать первым лекарством, не вызывающим седативного эффекта и привыкания.
Клинические подробности
Клиническое исследование ATTUNE (NCT04951076) фазы IIb (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) пригласило взрослых пациентов (n=212) с диагнозом посттравматического стрессового расстройства (ПТСР).
Среди основных требований к участию: балл выраженности симптомов ≥ 30 по шкале клинической оценки ПТСР по DSM-5 (CAPS-5); индексное травматизирующее событие произошло во взрослом возрасте.
Среди базовых характеристик испытуемых: женщин 64%; средний возраст 42 года (19–68); средний балл CAPS-5 41,5 (30–59).
На протяжении 12 недель пациенты получали перорально плацебо или BNC210 в дозе 900 мг дважды в день.
Назначение BNC210 обеспечило выход к первичной конечной точке эффективности лечения, установленной изменением общего балла тяжести симптомов ПТСР по шкале CAPS-5: усредненная разница с плацебо составила −4,03 пункта (p=0,048).
Статистически значимая разница с плацебо проявилась даже раньше: на 4-й неделе (p=0,015) и 8-й неделях (p=0,014) терапии: соответственно −4,11 и −4,74 пункта соответственно.
Применение BNC210 обеспечило улучшение симптомов, особенно сложных для купирования при ПТСР: симптомы интрузии (критерий B) и негативные мысли и эмоции (критерий D). Так, на 4-й, 8-й и 12-й неделях лечения усредненная разница с плацебо балла интрузии составила −0,98 (p=0,046), −1,35 (p=0,035) и −1,33 (p=0,047) пункта, а балла негативных мыслей и эмоций — −2,05 (p=0,005), −1,79 (p=0,036) и −1,79 (p=0,061) пункта.
Назначение BNC210 привело к существенному улучшению вторичных конечных точек. В частности, на 12-й неделе лечения было отмечено облегчение симптомов депрессии и сна, согласно шкале Монтгомери — Осберг для оценки депрессии (MADRS) и индексу тяжести бессонницы (ISI) соответственно: усредненная разница с плацебо составила −3,19 (p=0,040) и −2,19 (p=0,041) пункта.
Наблюдалась положительная динамика изменения других показателей, в том числе оцениваемых по шкале общего клинического впечатления о тяжести заболевания (CGI-S), по шкале общего впечатления пациента о тяжести заболевания (PGI-S), по шкале инвалидизации Шихана (SDS).
Лечение посттравматического стрессового расстройства при помощи BNC210 характеризовалось приемлемыми переносимостью и безопасностью, тем самым указывая на возможность хронического применения этого препарата.
Среди наиболее распространенных нежелательных явлений (НЯ) при назначении BNC210: головная боль (у 17,1% пациентов против 12,5% в группе плацебо), тошнота (12,4% против 7,7%), усталость (5,7% против 7,7%) — в подавляющем большинстве случаев они носили легко-умеренную степень выраженности. Тем не менее 20,0% испытуемых прекратили лечение — против 1,9% в контрольной группе, что, впрочем, предсказуемо ввиду нестабильного поведения пациентов с ПТСР.
По сравнению с плацебо не зафиксировано избыточных психиатрических НЯ, что выгодно отличает BNC210 от существующего фармакологического арсенала против ПТСР.
Отмечен рост уровня печеночных ферментов (у 13,3% пациентов против 1,9% в группе плацебо), хотя это не было связано с функциональными нарушениями печени (то есть ее повреждения не было), протекало бессимптомно и в большинстве случаев разрешалось без необходимости в отмене лечения.
BNC210: механизм действия
BNC210 — отрицательный аллостерический модулятор никотинового ацетилхолинового рецептора α7.
Массив научных данных указывает на участие холинергической системы в этиологии и лечении поведения, связанного со страхом. Никотиновые ацетилхолиновые рецепторы (nAChR) — это ионотропные лиганд-связанные рецепторные полипептиды, активируемые ацетилхолином и никотином [1] [2]. Подтип α7 состоит из пяти субъединиц α7, которые в основном гомомерны [3].
В целом NAChR являются неселективными катионными каналами, причем подтип α7 особенно проницаем для кальция [4], а также для натрия [5]. Исследования на крысах выявили роль α7 nAChR в анксиолитическом поведении. Антагонизм α7 nAChR, концентрация которого высока в миндалевидном теле крыс [6], отразился на поведении, связанного со страхом [7].
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), как было показано, ингибируют никотиновые ацетилхолиновые рецепторы, то есть СИОЗС, как предполагается, действуют через холинергическую, а не серотонинергическую модуляцию [8]. Хотя это не было продемонстрировано на людях, крысы засвидетельствовали холинергическое торможение активности миндалевидного тела после приема бензодиазепинов [9]. Это оставляет вероятность для того, что лечение тревоги бензодиазепинами действует, не исключено, через холинергическое торможение в дополнение к ГАМК-ергическим эффектам.
На базе доклинических моделей о роли холинергической системы в поведении, связанном со страхом, высказано предположение, что модуляция α7 nAChR может служить анксиолитиком. С этой целью был разработан BNC210.
В доклинических моделях BNC210 хорошо переносился, был безопасен и не вызывал седативного эффекта [10]. BNC210 эффективно работал как анксиолитик в различных поведенческих парадигмах, в том числе превзошел плацебо в тестах на тревожность: темно-светлая камера (для мышей) и приподнятый крестообразный лабиринт (для крыс) [2]. Изучение профиля безопасности и переносимости BNC210 в исследованиях на людях выявило обнадеживающие результаты без седативных эффектов, присущих типичным анксиолитикам [11] [12].
Экспертные комментарии
Посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР) — серьезное нервно-психическое заболевание, с которым ежегодно сталкивается большое количество людей: к примеру, в США и Европе распространенность ПТСР в течение жизни составляет 6,4–8,0% [1] [2] [3].
ПТСР считается серьезным и опасным для жизни расстройством и ассоциируется с повышенной смертностью, кардиометаболической заболеваемостью и риском суицида. ПТСР отрицательно влияет на повседневную жизнь человека, часто приводя к разрыву отношений, депрессии, снижению повседневной активности, ухудшению когнитивных и психосоциальных функций, злоупотреблению психоактивными веществами и высокозатратному использованию медицинских услуг.
Лечение ПТСР особенно сложно в таких нередких случаях, как диссоциативный подтип ПТСР, повторное воздействие травмы, наличие сопутствующих заболеваний, включая аффективные расстройства и расстройства, связанные с употреблением алкоголя и психоактивных веществ [4] [5] [6].
Комплексная природа ПТСР ассоциирована с обострением симптомов, резистентностью к лечению и прекращением терапии [5] [7]. Психотерапия, ориентированная на травму, является золотым стандартом лечения ПТСР, однако у многих людей симптоматика сохраняется, а частота отказа от лечения высока [8] [9] [10]. Фармакотерапия ПТСР, предполагающая прием селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), не обеспечивает должного эффекта у приблизительно 35–47% пациентов [11].
Для решения проблемы индивидуального, общественного и экономического бремени ПТСР необходимы более эффективные терапевтические подходы [12] [13].
Как утверждает «Байономикс» (Bionomics), эффект лечения и размер эффекта, обеспечиваемые BNC210, превосходят таковые при применении СИОЗС. Все необходимые подробности, которые безоговорочно подтвердили бы сказанное, появятся позже. Тем не менее уже понятно, что это, похоже, так.
К примеру, если сертралин (sertraline) снизил общий балл тяжести симптомов ПТСР по шкале CAPS на абсолютных 6,8 и 9,8 пункта (в разных клинических испытаниях), а пароксетин (paroxetine) — на 14 и 11 пункта, то в случае BNC210 указанное снижение составило приблизительно 20 пунктов [14].
Прямым конкурентом BNC210 выступает экспериментальная MDMA-психотерапия, в двух клинических исследованиях фазы III продемонстрировавшая снижение по CAPS на абсолютных 26,2 и 23,7 пункта, притом что соответствующий размер эффекта (относительно плацебо) составил 0,91 и 0,7 [15] [16].
Для сравнения: размер эффекта при назначении сертралина и пароксетина изрядно уступает, будучи втрое и вдвое меньше — 0,31–0,37 и 0,45–0,56. Кроме того, если назначение этих СИОЗС сопровождалось высокой частотой выбывания пациентов из клинических испытаний (отказ от лечения на уровне 28,4–39%), то при MDMA-психотерапии пациенты не стремились ее прекратить.
В ходе MDMA-психотерапии на лечение ответили 80–87% пациентов (клинически значимое снижение общего балла тяжести симптомов ПТСР по шкале CAPS минимум на 10 пунктов), потеряли диагноз 67–71% испытуемых (статус респондента с одновременным прекращением соответствия диагностическим критериям ПТСР), к ремиссии вышли 33–46% человек (потеря диагноза и общий балл CAPS менее 11 пунктов).
«Байономикс», для понимания дальнейших перспектив BNC210, следует поделиться такими важными для врачей и пациентов данными, как размер эффекта и степень приверженности лечению, а также пропорция ответивших на лечение пациентов, потерявших диагноз, вышедших к ремиссии.
