Bionomics: успешное лечение посттравматического стрессового расстройства

ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО

Посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР) — серьезное нервно-психическое заболевание, с которым ежегодно сталкивается большое количество людей: к примеру, в США и Европе распространенность ПТСР в течение жизни составляет 6,4–8,0% [1] [2] [3].

Особенно широко ПТСР распространено среди участников или свидетелей боевых действий. Тем не менее подавляющее большинство (80% пациентов) с этим диагнозом представлено гражданской популяцией, не имеющей никакого отношения к военным конфликтам [12] [14].

ПТСР — серьезное и опасное для жизни патологическое состояние, ассоциированное с повышенной смертностью, кардиометаболической заболеваемостью и риском суицида. ПТСР отрицательно влияет на повседневную жизнь человека, часто приводит к разрыву отношений, депрессии, снижению повседневной активности, ухудшению когнитивных и психосоциальных функций, злоупотреблению психоактивными веществами и высокозатратному использованию медицинских услуг.

Лечение ПТСР особенно сложно в таких нередких случаях, как диссоциативный подтип ПТСР, повторное воздействие травмы, наличие сопутствующих заболеваний, включая аффективные расстройства и расстройства, связанные с употреблением алкоголя и психоактивных веществ [4] [5] [6].

Комплексная природа ПТСР ассоциирована с обострением симптомов, резистентностью к лечению и прекращением терапии [5] [7]. Психотерапия, ориентированная на травму, является золотым стандартом лечения ПТСР, однако у многих людей симптоматика сохраняется, а частота отказа от лечения высока [8] [9] [10]. Фармакотерапия ПТСР, предполагающая прием селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), не обеспечивает должного эффекта у приблизительно 35–47% пациентов [11].

Для решения проблемы индивидуального, общественного и экономического бремени ПТСР необходимы более эффективные терапевтические подходы [12] [13].

ЧТО ВЫЯСНИЛОСЬ

Клиническое исследование ATTUNE (NCT04951076) фазы IIb (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) пригласило взрослых пациентов (n=212) с диагнозом посттравматического стрессового расстройства (ПТСР).

Среди основных требований к участию: балл выраженности симптомов ≥ 30 по шкале клинической оценки ПТСР по DSM-5 (CAPS-5); индексное травматизирующее событие произошло во взрослом возрасте.

Среди базовых характеристик пациентов: женщин 64%; средний возраст 42 года (19–68); средний балл CAPS-5 41,5 (30–59).

Испытание включило людей с обширным спектром причин, послуживших развитию ПТСР, как то: физическое или сексуальное насилие, внезапная насильственная смерть, нападение с применением оружия, участие или пребывание в зоне боевых действий, дорожно-транспортное происшествие, опасное для жизни заболевание или травма, внезапная смерть от несчастного случая, пребывание в плену, пожар или взрыв, причиненные другому человеку серьезные травмы, вред здоровью или смерть, серьезный несчастный случай на работе, дома или во время активного отдыха, тяжелые человеческие страдания, иной нежелательный или дискомфортный сексуальный опыт, иное очень стрессовое событие или переживание.

На протяжении 12 недель пациенты получали перорально плацебо или BNC210 в дозе 900 мг дважды в день.

Назначение BNC210 обеспечило выход к первичной конечной точке эффективности лечения, установленной изменением общего балла тяжести симптомов ПТСР по шкале CAPS-5: усредненная разница с плацебо составила −4,03 пункта (p=0,048) [1] [2].

Статистически значимая разница с плацебо проявилась даже раньше: на 4-й (p=0,015) и 8-й неделях (p=0,014) терапии: соответственно −4,11 и −4,74 пункта.

Применение BNC210 обеспечило улучшение симптомов, особенно сложных для купирования при ПТСР: симптомы интрузии (критерий B) и негативные мысли и эмоции (критерий D). Так, на 4-й, 8-й и 12-й неделях лечения усредненная разница с плацебо балла интрузии составила −0,98 (p=0,046), −1,35 (p=0,035) и −1,33 (p=0,047) пункта, а балла негативных мыслей и эмоций — −2,05 (p=0,005), −1,79 (p=0,036) и −1,79 (p=0,061) пункта.

Назначение BNC210 привело к существенному улучшению вторичных конечных точек. В частности, на 12-й неделе лечения было отмечено облегчение симптомов депрессии и сна, согласно шкале Монтгомери — Осберг для оценки депрессии (MADRS) и индексу тяжести бессонницы (ISI) соответственно: усредненная разница с плацебо составила −3,19 (p=0,040) и −2,19 (p=0,041) пункта.

Наблюдалась положительная динамика в изменении других показателей, в том числе оцениваемых по шкале общего клинического впечатления о тяжести заболевания (CGI-S), по шкале общего впечатления пациента о тяжести заболевания (PGI-S), по шкале Гамильтона для оценки выраженности тревоги (HAM-A), по шкале инвалидизации Шихана (SDS).

Лечение посттравматического стрессового расстройства при помощи BNC210 характеризовалось приемлемыми переносимостью и безопасностью, тем самым указывая на возможность хронического применения этого препарата.

Среди наиболее распространенных нежелательных явлений (НЯ) при назначении BNC210: головная боль (у 17% пациентов против 13% в группе плацебо), тошнота (12% против 8%), усталость (6% против 8%) — в подавляющем большинстве случаев они носили легко-умеренную степень выраженности.

По сравнению с плацебо не зафиксировано избыточных психоактивных НЯ, таких как седация, привыкание и когнитивные нарушения, что выгодно отличает BNC210 от существующего арсенала лекарственных препаратов против ПТСР. Применение BNC210 не вызывало НЯ сексуального характера, таких как снижение либидо и эректильная дисфункция.

Был отмечен рост уровня печеночных ферментов (у 13% пациентов против 2% в группе плацебо), хотя это не было связано с функциональными нарушениями печени (то есть не было ее лекарственного поражения, декомпенсации печеночного заболевания, проявления закона Хая, повышения уровня биллирубина), протекало бессимптомно и в большинстве случаев разрешалось без необходимости в отмене лечения.

КАК ЭТО РАБОТАЕТ

Анксиолитик BNC210 — отрицательный аллостерический модулятор никотинового ацетилхолинового рецептора α7 [1].

Массив научных данных указывает на участие холинергической системы в этиологии и лечении поведения, связанного со страхом. Никотиновые ацетилхолиновые рецепторы (nAChR) — это ионотропные лиганд-связанные рецепторные полипептиды, активируемые ацетилхолином и никотином [2] [3]. Подтип α7 состоит из пяти субъединиц α7, которые в основном гомомерны [4].

В целом NAChR являются неселективными катионными каналами, причем подтип α7 особенно проницаем для кальция [5], а также для натрия [6]. Исследования на крысах выявили роль α7 nAChR в анксиолитическом поведении. Антагонизм α7 nAChR, концентрация которого высока в миндалевидном теле крыс [7], отразился на поведении, связанного со страхом [8].

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), как было показано, ингибируют никотиновые ацетилхолиновые рецепторы, то есть СИОЗС, как предполагается, действуют через холинергическую, а не серотонинергическую модуляцию [9]. Хотя это не было продемонстрировано на людях, крысы засвидетельствовали холинергическое торможение активности миндалевидного тела после приема бензодиазепинов [10]. Это оставляет вероятность для того, что лечение тревоги бензодиазепинами действует, не исключено, через холинергическое торможение в дополнение к ГАМК-ергическим эффектам.

На базе доклинических моделей о роли холинергической системы в поведении, связанном со страхом, высказано предположение, что модуляция α7 nAChR может служить анксиолитиком. С этой целью был разработан BNC210.

В доклинических моделях BNC210 хорошо переносился, был безопасен и не вызывал седативного эффекта [11]. BNC210 эффективно работал как анксиолитик в различных поведенческих парадигмах, в том числе превзошел плацебо в тестах на тревожность: темно-светлая камера (для мышей) и приподнятый крестообразный лабиринт (для крыс) [3]. Изучение профиля безопасности и переносимости BNC210 в исследованиях на людях выявило обнадеживающие результаты без седативных эффектов, присущих типичным анксиолитикам [12] [13].

ЧТО ДАЛЬШЕ

«Байономикс» (Bionomics) в четвертом квартале 2024 года, после консультации с Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), намеревается организовать опорное клиническое испытание фазы III, которое окончательно установит эффективность и безопасность экспериментального BNC210 для лечения посттравматического стрессового расстройства (ПТСР). Результаты будут собраны в 2025–2026 гг.

Ввиду определенного негативного влияния на печеночные ферменты будет также протестирована сниженная доза BNC210.

ПЕРСПЕКТИВЫ

Как утверждает «Байономикс» (Bionomics), эффект лечения и размер эффекта, обеспечиваемые экспериментальным анксиолитиком BNC210 в ходе лечения посттравматического стрессового расстройства (ПТСР), соответственно превосходят и сравнимы с таковыми при применении селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС).

Так, BNC210, согласно шкале клинической оценки ПТСР по DSM-5 (CAPS-5), обеспечил снижение общего балла тяжести симптомов на абсолютных 20 пунктов, тогда как сертралин (sertraline) снизил его на на абсолютных 6,8 и 9,8 пункта (в разных клинических испытаниях), а пароксетин (paroxetine) — на 14 и 11 пункта [1].

Размер эффекта при назначении BNC210 составил 0,40; 0,44 и 0,40 — соответственно после 4, 8 и 12 недель лечения [2].

Лечение при помощи BNC210 прекратили 20% испытуемых — против 10% в контрольной группе, что, впрочем, предсказуемо ввиду нестабильного поведения пациентов с ПТСР.

Прямым конкурентом BNC210 выступает экспериментальная MDMA-психотерапия, в двух клинических исследованиях фазы III, MAPP1 (NCT03537014) и MAPP2 (NCT04077437), продемонстрировавшая снижение общего балла CAPS-5 на абсолютных 26,2 и 23,7 пункта, притом что соответствующий размер эффекта (относительно плацебо) составил 0,91 и 0,7 [3] [4].

Для сравнения: размер эффекта при назначении сертралина и пароксетина изрядно уступает обеспечиваемому MDMA-психотерапией, будучи втрое и вдвое меньше — 0,31–0,37 и 0,45–0,56. Кроме того, если назначение этих СИОЗС сопровождалось высокой частотой выбывания пациентов из клинических испытаний (отказ от лечения на уровне 28–39%), то при MDMA-психотерапии пациенты вообще не стремились ее прекратить.

В ходе MDMA-психотерапии на лечение ответили 80–87% пациентов (клинически значимое снижение общего балла тяжести симптомов ПТСР по шкале CAPS-5 минимум на 10 пунктов), потеряли диагноз 67–71% испытуемых (статус респондента с одновременным прекращением соответствия диагностическим критериям ПТСР), к ремиссии вышли 33–46% человек (потеря диагноза и общий балл CAPS-5 менее 11 пунктов).

Несмотря на приличную результативность MDMA-психотерапии в лечении ПТСР, она завязана на применении психоделического (эмпатогенного) вещества, и потому ее распространение в мире ожидается весьма ограниченным ввиду строгости законодательства в отношении психоактивных соединений, пусть даже используемых исключительно в медицинских целях, поскольку они обладают высоким потенциалом злоупотребления.

Для понимания дальнейших перспектив BNC210 в лечении ПТСР, следует обратить внимание на такие важные для врачей и пациентов показатели, как размер эффекта и степень приверженности лечению, а также пропорции ответивших на лечение пациентов, потерявших диагноз и вышедших к ремиссии. Сведения об указанных пропорциях «Байономикс» пока не раскрыла.

Как бы то ни было, получилось, что терапевтическая эффективность анксиолитика BNC210 сравнима с таковой у MDMA-психотерапии, если речь идет о достаточно тяжелом ПТСР (общий балл тяжести симптомов CAPS-5 ≥ 40).