«Симбраво»: новое средство для лечения острой мигрени

Широко распространенное неверное представление о серьезности мигрени способствует ее недостаточному признанию и недостаточному лечению [1].

Существующие методы лечения мигрени нельзя назвать оптимальными: почти три четверти пациентов (71%) отмечают неудовлетворенность имеющимися способами купирования мигренозной головной боли. Среди наиболее частых причин недовольства у страдающих мигренью: медленное наступление обезболивания, непостоянное облегчение боли и повторение боли в течение того же дня [5] [6] [7].

Руководства по лечению мигрени призывают к неотложному купированию приступа: если этого не сделать, усиливается головная боль, нарастает инвалидизация, увеличивается риск совокупности неблагоприятных последствий болевого синдрома [8].

Кроме того, недостаточно эффективное лечение острой мигрени ассоциировано со значительно повышенным риском развития хронической мигрени. Считается, что подобную нежелательную трансформацию можно предотвратить путем улучшения результатов лечения острого состояния [9].

 

КАК ЭТО РАБОТАЕТ

«Симбраво» (Symbravo, AXS-07) представляет собой сочетание ризатриптана с фирменной рецептурой мелоксикама.

Ризатриптан (rizatriptan), внедренный в клиническую практику в 1998 году, с высокой аффинностью связывается с серотониновыми рецепторами 5-HT_1B и 5-HT_1D, расположенными на внутричерепных кровеносных сосудах и сенсорных нервах тройничного нерва. Ризатриптан, назначаемый при мигренозной головной боли, обеспечивает, как и другие триптаны, сужение (вазоконстрикцию) краниальных сосудов и подавление высвобождения вазоактивных провоспалительных нейропептидов, включая пептид, кодируемый геном кальцитонина (CGRP), и вещество P.

Мелоксикам (meloxicam), ставший доступным в 2000 году, оказывает анальгезирующее, противовоспалительное и жаропонижающее действие. Механизм действия мелоксикама, как и других нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), до конца не изучен, но в любом случае обращается к блокированию циклооксигеназы (COX), которая является ферментом, ответственным за превращение арахидоновой кислоты в простагландин H₂ — первый шаг в синтезе простагландинов, выступающих медиаторами воспаления, а также сенсибилизаторами афферентных нервов и потенциаторами брадикинина при индуцировании боли. Мелоксикам, особенно в низких терапевтических дозах, проявляет избирательность в ингибировании COX-2, а не COX-1.

Мелоксикам в составе «Симбраво» реализован на рельсах фирменной технологии MoSEIC (Molecular Solubility Enhanced Inclusion Complex, молекулярный комплекс включений с улучшенной растворимостью), которая, за счет добавления pH-модификатора, наделяет лекарственное средство ускоренной растворимостью и повышенной скоростью всасывания после перорального приема, при этом обеспечивая сохранение длительного периода полувыведения из плазмы.

 

КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ

Безопасность и эффективность «Симбраво» в лечении приступов острой мигрени были проверены в двух клинических исследованиях — MOMENTUM (NCT03896009) и INTERCEPT (NCT04163185) фазы III (рандомизированных, двойных слепых, с активным препаратом сравнения или плацебо-контролируемых, многоцентровых), — охвативших взрослых пациентов (n=1594 и n=302) из США, страдающих мигренью с аурой и без нее.

В первое исследование были приглашены люди с умеренно-тяжелой мигренозной головной болью (фактически им было сказано дожидаться нарастания силы болевого синдрома, прежде чем приступать к его купированию), причем ранее столкнувшиеся с недостаточно оптимальной ее терапией, во второе — с легкой (лечение осуществлялось незамедлительно). Заболевание не должно было быть хроническим, то есть число приступов мигрени в пределах 2–8 в месяц.

Испытуемым из MOMENTUM назначали однократно либо «Симбраво», либо 10 мг ризатриптана, либо 20 мг мелоксикама (в рецептуре, аналогичной используемой в «Симбраво»), либо плацебо. Через 2 часа, если боль не проходила, разрешалось принимать другие лекарственные средства для ее купирования (включая триптаны и НПВС), однако в течение 24 часов до или после не дозволялись эрготы, притом что опиоиды нельзя было принимать вообще.

Участники из INTERCEPT получали однократно «Симбраво» или плацебо. Дополнительные противомигренозные препараты были разрешены по прошествии 2 часов после лечения.

Одна первичная конечная точка эффективности лечения была заявлена пропорцией пациентов, избавившихся от головной боли в течение 2 часов после терапии. К ней вышли 20% (p<0,001), 17%, 12% и 7% человек из MOMENTUM, соответственно воспользовавшихся «Симбраво», ризатриптаном, мелоксикамом или плацебо. Этот показатель для людей из INTERCEPT составил 33% (p=0,002) и 16% — в группах «Симбраво» и плацебо [1] [2].

Вторая первичная конечная точка была установлена пропорцией пациентов, освободившихся от наиболее беспокоящих симптомов (MBS), таких как фотофобия, фонофобия и тошнота, в 2-часовой период после терапии. Ее достигли 37% (p=0,002), 36%, 33% и 24% участников из MOMENTUM и 44% (p=0,003) и 27% из INTERCEPT.

Что касается, пропорции пациентов, показавших устойчивое избавление от головной боли, сохранявшееся 24 часа, их было зарегистрировано 16% (p<0,001), 11%, 9% и 5% в MOMENTUM и 23% (p=0,030) и 13% в INTERCEPT. При этом 77% и 85% испытуемым, получившим одну дозу сочетания из мелоксикама и ризатриптана, не потребовалось прибегать к каким-либо дополнительным противомигренозным лекарственным средствам.

Назначение «Симбраво» привело к устойчивому 48-часовому обезболивающему эффекту для 15% пациентов — против 9%, 8% и 5% в группах ризатриптана, мелоксикама и плацебо в MOMENTUM.

Применение «Симбраво», если сравнивать с ризатриптаном, обеспечило более быструю ликвидацию болевых ощущений: медиана времени до облегчения болевого синдрома составила 1,5 часа — против 4,0 часа (p<0,001). Новый препарат также более чем наполовину снизил риск рецидива (новый приступ мигрени за 48-часовой период): с ним столкнулись 21% и 45% пациентов в группах «Симбраво» и ризатриптана.

Для оценки долгосрочных безопасности и эффективности «Аксам» провела клиническое исследование MOVEMENT (NCT04068051) фазы III (нерандомизированное, открытое, многоцентровое), в котором пациентам (n=706), ранее завершившим другие испытания «Симбраво», было предложено продолжать его прием на протяжении максимум 12 месяцев в целях купирования одной дозой препарата до 10 острых приступов мигрени в месяц.

Получилось, что комбинация из мелоксикама и ризатриптана в 2-часовом периоде после применения смогла освободить от головной боли (любой степени тяжести) 38% пациентов, а в 24-часовом отрезке времени от нее были избавлены 33% участников [3].

 

ЧТО ДАЛЬШЕ

Вскоре будут раскрыты результаты клинической проверки EMERGE (NCT05550207) фазы III, в которой «Симбраво» был изучен среди пациентов (n=100), мигрень которых не отвечала на назначение пероральных антагонистов пептида, кодируемого геном кальцитонина (CGRP).

 

ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ

Еще в середине апреля 2008 года FDA одобрило противомигренозный «Трексимет» (Treximet, напроксен + суматриптан), сочетающий НПВС и триптан. В двух клинических испытаниях, NCT00434083 и NCT00433732 фазы III, этот комбинированный препарат, разработанный «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline) и «Поузен» (Pozen), в течение 2 часов после приема снял умеренно-тяжелую головную боль у 30–34% пациентов, тогда как эффективность отдельных суматриптана (sumatriptan) и напроксена (naproxen), а также плацебо составила соответствующих 23–25%, 15–16% и 9–10%. Устойчивое избавление от головной боли, сохранявшееся 24 часа, было зарегистрировано для 23–25%, 16–14%, 10% и 7–8% участников [1].

Получается, что «Трексимет» всё же эффективнее, чем «Симбраво» (20% и 16%), купирует умеренно-тяжелую мигренозную головную боль.

Следует понимать, что выбор триптана должен осуществляться на индивидуальной основе: пациенты, которые плохо отвечают на один триптан, могут отреагировать на другой.

Разница в терапевтической эффективности объясняется различиями в дизайне клинических испытаний и включенных в них популяций пациентов, а также фармакокинетическими особенностями лекарственных компонентов. Не исключено, дополнительный синергизм поступил со стороны напроксена в составе «Трексимета», который, неселективным образом ингибируя COX-1 и COX-2, реализует более широкое противовоспалительное действие, тогда как мелоксикам в составе «Симбраво», будучи селективным ингибитором COX-2, не способен в должной мере блокировать COX-1-зависимые процессы (например, синтез простагландинов в тромбоцитах и эндотелии), важные при мигрени.

Инструкция по медицинскому применению «Симбраво», равно как «Трексимета», идет с «чернорамочным» предупреждением о повышенных рисках со стороны НПВС, как то: серьезные сердечно-сосудистые тромботические события (включая инфаркт миокарда), инсульт, кровотечения, язвы и перфорация желудка или кишечника. В целом никакой из НПВС нельзя назвать полностью безопасным [2].

Поскольку триптаны, за счет агонизма серотонинового рецептора 5-HT_1B оказывающие вазоконстрикторный эффект, противопоказаны пациентам с ишемической болезнью сердца (ИБС), цереброваскулярными заболеваниями, неконтролируемой гипертонией или заболеваниями периферических сосудов, зачастую стоит вопрос об иных способах лечения острой мигрени.

Так, в начале октября 2019 года «Илай Лилли» (Eli Lilly) предложила пероральный противомигренозный «Рейвау» (Reyvow, ласмидитан) — ингибитор серотонинового рецептора 5-HT_1F (дитан), который, характеризуясь такой же, как у триптанов, эффективностью (28–39% и 17–21%) [3] [4] [5], избавлен от сердечно-сосудистых рисков. Впрочем, без проблем не обошлось: в течение 8 часов после приема ласмидитана (lasmiditan) не рекомендовано управлять автомобилем ввиду ухудшения навыков вождения.

Не следует забывать о гепантах — антагонистах пептида, кодируемого геном кальцитонина (CGRP), как то: пероральный «Юбрелви» (Ubrelvy, уброгепант) [19–22% и 13–15%], растворяющийся в полости рта «Нуртек ODT» / «Вайдура» (Nurtec ODT / Vydura, римегепант) [21% и 16%] и интраназальный спрей «Завспрет» (Zavzpret, завегепант) [23–24% и 15%] — они соответственно появились в конце декабря 2019 года, конце февраля 2020-го и начале марта 2023-го. За первым стоит «Аллерган» (Allergan) / «ЭббВи» (AbbVie), вторым — «Байохейвн фармасьютикалс» (Biohaven Pharmaceuticals) / «Пфайзер» (Pfizer), третьим — «Пфайзер» [6] [7] [8] [9] [10] [11].

Да, терапевтическая эффективность гепантов слабее, нежели таковая у триптанов и дитанов, но они всё же безопаснее.

 

БИЗНЕС

«Симбраво» мог бы появиться существенно раньше — в конце апреля 2022 года, но незадолго до этой даты стало понятно, что FDA отклонит регистрационную заявку [1]. Так и произошло: регулятор сослался на проблемы с «химией, производством и контролем качества» [2].

Согласно отраслевым прогнозам, пик продаж «Симбраво» превысит 340 млн долларов в 2035 году. Как полагает сама «Аксам», препарат будет собирать от 500 млн долларов до 1 млрд долларов ежегодно.

Уверенность в оптимистичном будущем комбинации из мелоксикама и ризатриптана зиждется на следующих фактах. Во-первых, в течение первых 12 месяцев свыше 80% пациентов прекращают прием противомигренозных лекарственных средств для купирования острых приступов; впрочем, согласно иным данным, таких больных всего треть (35%) [3]. В любом случае основными причинами являются отсутствие должной эффективности и бремя побочных реакций.

Во-вторых, в 2024 году в США было выписано свыше 22 млн рецептов на препараты для лечения острой мигрени, и этот объем разделился следующим образом: 75% рецептов пришлось на триптаны, 14% — римегепант, 10% — уброгепант, 1% — прочие лекарственные средства. Другими словами, врачам и пациентам хорошо знакомы триптаны.

В-третьих, ведением пациентов с мигренью занимаются по большей части (в 90% случаев) неврологи, то есть фармпредставители будут иметь дело с концентрированным сектором врачей-специалистов.

В-четвертых, опрос врачей (n=250) установил, что три четверти (75%) готовы выписывать «Симбраво».

Сейчас «Аксам» зарабатывает на двух коммерциализированных препаратах: «Суноси» (Sunosi, солриамфетол) и «Авелити» (Auvelity, декстрометорфан + бупропион). Первый ориентирован против чрезмерной дневной сонливости, обусловленной нарколепсией или обструктивным апноэ во сне, второй предназначен для лечения большого депрессивного расстройства (клинической депрессии).