Тезепелумаб: новое лекарство от тяжелой бронхиальной астмы

Главное

Экспериментальный тезепелумаб (tezepelumab) успешно прошел клиническую проверку, которая установила его пригодность в терапии пациентов с тяжелой бронхиальной астмой, которая не поддается контролю существующими лекарственными препаратами.

Результаты клинического испытания опубликованы в материале «Тезепелумаб: эффективное лечение тяжелой неконтролируемой бронхиальной астмы».

«Амджен» (Amgen) и «АстраЗенека» (AstraZeneca), стоящие за разработкой тезепелумаба, волнения не скрывают: тезепелумаб способен провернуть революцию в лечении астмы с тяжелым течением, которая не отвечает на имеющийся фармакологический арсенал. Что важно, тезепелумаб срабатывает без какой-либо привязки к эозинофильному профилю заболевания, то есть подходит широкой популяции пациентов. У приблизительно половины больных с тяжелой астмой она не относится к эозинофильному подтипу.

Тезепелумаб представляет собой лекарственное соединение, работающее иначе, нежели любой другой противоастматический препарат, ныне присутствующий на рынке. В первой половине 2021 года партнеры собираются отправить регуляторам досье на регистрацию тезепелумаба.

Да, пероральные кортикостероиды, дешевые и широко доступные, — основа лечения тяжелой астмы, однако им сопутствует обилие серьезных побочных реакций.

Усиленная эффективность лечения астмы, опирающаяся на новый механизм действия тезепелумаба, отразится высокими продажами грядущей новинки: согласно отраслевым прогнозам, тезепелумаб без проблем выйдет к пиковым 1,6 млрд долларов, а затем нарастит этот объем до 3 млрд долларов в год.

 

Бронхиальная астма: незакрытая потребность в новых сильных лекарствах

Бронхиальная астма — хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, которым страдает приблизительно 339 млн человек в мире. При этом у 10% из них астма протекает в тяжелой форме, когда ее симптомы и обострения сохраняются, несмотря на терапию средними и высокими дозами ингаляционных кортикостероидов (ICS), бета-агонистами длительного действия (LABA), дополнительными базисными препаратами.

Пациенты с тяжелой астмой подвержены усиленному риску обострений и госпитализируются вдвое чаще, чем больные с нетяжелой астмой. Тяжесть течения неконтролируемой астмы отражается высокими затратами на систему здравоохранения и плохим качеством жизни в связи с чрезмерностью симптоматики, жизнеугрожающими обострениями, повышенной коморбидностью, высокими требованиями к фармакотерапии.

Нынешние биологические лекарственные препараты против тяжелой бронхиальной астмы таргетированы на иммуноглобулин E (IgE), интерлейкин 5 (IL-5), альфа-рецептор IL-5, альфа-рецептор интерлейкина 4 (IL-4) и интерлейкин 13 (IL-13). Увы, все эти лекарства — «Ксолар» (Xolair, омализумаб), «Нукала» (Nucala, меполизумаб), «Синкейр»/«Синкейро» (Cinqair/Cinqaero, реслизумаб), «Фазенра» (Fasenra, бенрализумаб) и «Дупиксент» (Dupixent, дупилумаб) — располагают ограниченным спектром показаний: против астмы с эозинофильным фенотипом; с аллергическим фенотипом; тяжелой астмы с воспалением 2-го типа и повышенным уровнем эозинофилов и/или выдыхаемого фракционного оксида азота (FeNO).

Более того, клинические исследования установили, что указанные противоастматические препараты снижают частоту обострений заболевания приблизительно на 50% и приводят к улучшениям переменного характера в работе легких и выраженности симптомов. Отсутствие полноценной эффективности лечения может быть объяснено тем, что мишенями предлагаемых лекарств выступают отдельные цитокины или типы клеток, тогда как другие компоненты астматической воспалительной реакции остаются нетронутыми.

Таким образом, если нацелить фармкотерапию на какой-либо медиатор воспаления в вышележащих сигнальных путях, который срабатывает на более ранней стадии воспалительной реакции и активирует большее количество разнообразных воспалительных путей, цитокинов и клеток, то, возможно, удастся оказать более масштабное благотворное воздействие на патофизиологию астмы, тем самым обеспечив усиленный эффективный контроль над ее течением.

Подобная терапия оказалась бы особенно актуальной для пациентов с низким количеством эозинофилов (в том числе с низким уровнем воспаления 2-го типа); при астме, которая обусловлена множеством воспалительных путей; при заболевании, которое адекватно не отвечает на существующие биологические препараты.

 

Тезепелумаб и лечение бронхиальной астмы: механизм действия

Тезепелумаб (tezepelumab) — человеческое моноклональное IgG2λ-антитело, таргетированное против тимусного стромального лимфопоэтина (TSLP), сверхэкспрессия которого отмечается при бронхиальной астме и приводит к ее обострению, симптомокомплексу и физиологическим эффектам вроде сужения бронхов, гиперактивности и ремоделирования дыхательных путей. Тезепелумаб специфически связывает TSLP, тем самым блокируя его взаимодействие со своим гетеродимерным рецептором. Это отражается подавлением выработки ряда воспалительных цитокинов и клеток. Назначение тезепелумаба результирует снижением уровней эозинофилов в крови, сывороточного иммуноглобулина E (IgE), фракции оксида азота в выдыхаемом воздухе (FeNO), интерлейкина 5 (IL-5) и интерлейкина 13 (IL-13).

Тимусный стромальный лимфопоэтин — цитокин, продуцируемый эпителиальными клетками в ответ на провоспалительные стимулы и участвующий в инициировании и поддержании воспаления дыхательных путей, а также являющийся ключевым регулятором многих воспалительных процессов по пути нижележащего сигнального каскада. Среди триггеров, ассоциированных с обострениями астмы, — аллергены, вирусы и прочие частицы, переносимые по воздуху. У пациентов с астмой усилена экспрессия TSLP в дыхательных путях и коррелирует с тяжестью заболевания.

Тимусный стромальный лимфопоэтин также вовлечен в патогенез ряда аллергических состояний. Повышенный уровень белка TSLP обнаруживается в кожных поражениях при атопическом дерматите (экземе). Аберрантная экспрессия TSLP наблюдается при аллергических заболеваниях желудочно-кишечного тракта, включая болезнь Крона, эозинофильный эзофагит, язвенный колит и даже онкологию. Повышенная TSLP-экспрессия отмечается при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).

 

Тезепелумаб против неконтролируемой тяжелой бронхиальной астмы: клиническая проверка

Завершившееся клиническое исследование NAVIGATOR (NCT03347279) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контолируемое, многоцентровое, международное) привлекло пациентов (n=1060) взрослого и подросткового возрастов (12–80 лет) с тяжелой неконтролируемой бронхиальной астмой, проходящих терапию каким-либо одним базисным препаратом (вкупе с пероральным кортикостероидом [OCS] или без такового) на фоне средних или высоких доз ингаляционных кортикостероидов (ICS) [в эквиваленте ≥ 500 мкг флутиказона пропионата совокупно в день].

Среди обязательных критериев участия: утренний (до применения бронходилататора — альбутерола или сальбутамола) объем форсированного выдоха за 1 секунду (FEV₁) < 80% от прогнозируемого нормального (< 90% у испытуемых в подростковом возрасте 12–17 лет); балл по опроснику оценки контроля над астмой (ACQ-6) ≥ 1,5; минимум 2 обострения астмы за прошедший год.

Исследование охватило приблизительно равные пропорции пациентов с высоким (≥ 300 кл/мкл) и низким (< 300 кл/мкл) количеством эозинофилов в крови.

Испытуемым, продолжавшим придерживаться своей прежней стандартной противоастматической терапии, назначали подкожными инъекциями плацебо или тезепелумаб в дозе 210 мг один раз в месяц — на протяжении 48 недель.

Первичная конечная точка была установлена частотой обострений бронхиальной астмы в пересчете на год (AERR) в ходе 52-недельного периода терапии. Среди вторичных конечных точек: оказываемый тезепелумабом эффект на легочную функцию, степень контроля над астмой, связанное со здоровьем качество жизни.

Результаты клинического испытания опубликованы в материале «Тезепелумаб: эффективное лечение тяжелой неконтролируемой бронхиальной астмы».

Продолжающееся клиническое исследование SOURCE (NCT03406078) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контолируемое, многоцентровое, международное) проверяет тезепелумаб среди взрослых пациентов (n=150) с тяжелой бронхиальной астмой, характеризующейся тяжелым течением без оглядки на назначение ICS, LABA и OCS.

Предшествовавшее клиническое исследование PATHWAY (NCT02054130) фазы IIb подтвердило, что назначение тезепелумаба обеспечило снижение числа обострений тяжелой неконтролируемой бронхиальной астмы на 61–71% (в зависимости от дозы), причем без привязки к эозинофильному профилю пациентов или любому другому биомаркеру воспаления 2-го типа.