ЧТО ПРОИЗОШЛО
«Виив хелскеа» (ViiV Healthcare) пытается усовершенствовать доконтактную профилактику (PrEP) инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) так, чтобы она стала максимально удобной для пациента.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Пероральные PrEP-препараты очень эффективно защищают от заражения ВИЧ, но их приходится принимать на постоянной основе. Это ложится ощутимым бременем на приверженность профилактике: легко забыть об очередной дозе лекарства— а затем горько сожалеть.
Не так давно появился инъекционный способ предупреждения ВИЧ-инфекции, предполагающий внутримышечные инъекции 1 раз в 2 месяца.
В обозримом будущем PrEP станет еще удобнее: 1 инъекция раз в 4 месяца или даже в полгода.
С учетом специфики конечных потребителей из групп высокого риска заражения ВИЧ, на которых в основном ориентирована PrEP, подобное очень редкое дозирование более чем востребовано.
Открытым остается вопрос высокой цены: пока стоимость инъекционных PrEP-препаратов не станет сравнимой с таковой у пероральных, вряд ли следует рассчитывать на какое-либо ощутимо резкое снижение числа новых случаев ВИЧ-инфекции.
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«ВИЧ-сообщество желает иметь доступ к препаратам более длительного действия, и мы уже заложили основу для следующего поколения таких лекарств. Мы делаем всё возможное, чтобы остановить эпидемию ВИЧ».
Кимберли Смит (Kimberly Smith), руководитель отдела исследований и разработок «Виив хелскеа» (ViiV Healthcare).
«Дальнейшее совершенствование АРТ-препаратов длительного действия — шаг к революции в лечении и профилактике ВИЧ».
Кэлун Хань (Kelong Han), ответственный исследователь из «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline).
СУТЬ ВОПРОСА
Долгое время предупредить заражение ВИЧ можно было лишь одним фармакологическим способом: каждый день принимать пероральный препарат «Трувада» (Truvada, эмтрицитабин + тенофовир дизопроксил фумарат; FTC/TDF) — сочетание нуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы (NRTI) и нуклеотидного ингибитора обратной транскриптазы (NtRTI) авторства «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences). Для этих целей он был одобрен в середине июля 2012 года [1].
В начале октября 2019 года «Гилеад» расширила PrEP-возможности, предложив ежедневный пероральный «Дескови» (Descovy, эмтрицитабин + тенофовир алафенамид фумарат; FTC/TAF), который, не уступая «Труваде» в защитной эффективности против ВИЧ-инфицирования, характеризуется более безопасным профилем, поскольку оказывает меньшее негативное влияние на кости и почки.
«Дескови» разрешен для доконтактной профилактики ВИЧ-1
«Труваде» придется подвинуться.
Женщины могут воспользоваться «Дапиринг» (DapiRing, дапивирин; DPV-VR) — вагинальным кольцом, которое на протяжении месяца высвобождает ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (NNRTI), который организует ВИЧ-защиту на локальном уровне, то есть противодействует его передаче исключительно при вагинальном сексе. Гибкое силиконовое кольцо, продвигаемое некоммерческой исследовательской организацией Population Council, доступно главным образом в странах Африки с 2021 года [2] [3] [4].
В конце 2021 года из стен «Виив» вышел «Апретуд» (Apretude, каботегравир; CAB-LA) длительного действия, который, назначаясь внутримышечными инъекциями 1 раз в 2 месяца, гарантирует почти абсолютную защиту от ВИЧ.
«Апретуд»: новое лекарство для профилактики заражения ВИЧ
Инъекция каботегравира раз в два месяца надежно защитит от ВИЧ-инфекции.
«Виив» на достигнутом не останавливается, продолжая экспериментировать с различными рецептурами каботегравира (cabotegravir), ингибитора переноса цепи интегразой (INSTI, INI), в попытках максимально ослабить бремя инъекций. Не исключено, грядущая PrEP-схема позволит вводить каботегравир 1 раз в квартал, полгода или даже год.
БОЛЬШИЕ ЧИСЛА
Повсеместное распространение и внедрение в клиническую практику высокоэффективной антиретровирусной терапии (АРТ) привело к резкому снижению заболеваемости и смертности от ВИЧ. Однако передача вируса продолжает сохраняться. Об этом свидетельствуют ежегодно накапливаемые данные: если в 2000 году количество новых случаев заражения ВИЧ и летальных исходов от осложнений синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД) составляло 2,8 млн и 1,8 млн, то в 2023-м — 1,3 млн и 630 тыс. А вот число людей, живущих с ВИЧ, выросло с 27,2 млн до 39,9 млн человек [1].
АРТ-препараты требуют пожизненного ежедневного перорального приема, что сопровождается как краткосрочными, так и долгосрочными токсическими эффектами. Не исключаемая вероятность необходимости изменения АРТ-схемы, вызванная появлением резистентности, и строгость в соблюдении режима лечения являются серьезными терапевтическими ограничениями [2] [3] [4] [5].
Вот почему поиск наилучших способов предотвращения распространения инфекции — приоритетное направление исследований в области ВИЧ/СПИДа. Поэтапное развитие доконтактной профилактики при помощи пероральных АРТ-препаратов, которым по силам снижать риск заражения на 99% [6], привело к появлению парентеральной формы каботегравира длительного действия: внутримышечная инъекция 1 раз в 2 месяца — и организована почти абсолютная защита от ВИЧ.
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Каботегравир (cabotegravir [CAB], GSK1265744), будучи ингибитором переноса цепи интегразой (INSTI, INI) и являясь структурным аналогом долутегравира (dolutegravir, DTG), блокирует интегразу ВИЧ путем связывания с ее активным сайтом, тем самым предотвращая перенос и интеграцию вирусного генома в ДНК клеток-хозяина. Поскольку это необходимый шаг для репликации вируса, его дальнейшее распространение становится ограниченным [1] [2].
Если усредненный период полувыведения перорального каботегравира составляет 41 час, то у рецептуры каботегравира с пролонгированным высвобождением — 5,6–11,5 недели.
Ноу-хау каботегравира длительного действия (CAB-LA) реализовано фирменной рецептурой водной наносуспензии, содержащей каботегравир в форме свободной кислоты в виде кристаллических частиц субмикронного размера (около 200 нм) [3] [4] [5].
CAB-LA изготовлен из кристаллической формы свободной кислоты каботегравира, которая обладает низкой растворимостью в воде, длительным периодом полувыведения из организма и высокой противовирусной активностью. Эти свойства оптимальны для системы доставки в виде наносуспензии. Благодаря упаковке действующего вещества в виде твердых кристаллов, как наиболее эффективной формы с точки зрения соотношения веса и объема, удалось обеспечить высокую загрузку препарата, что, в свою очередь, минимизировало объем инъекции для заданной дозы.
CAB-LA разработан как депо-препарат с контролируемым растворением: стадией, лимитирующей (ограничивающей) скорость абсорбции (всасывания) препарата, является растворение его частиц в межклеточной жидкости, окружающей депо. Помимо растворимости влияние на растворение и абсорбцию оказывает размер частиц. Уменьшение размера частиц увеличивает площадь поверхности частиц препарата и, следовательно, скорость их растворения. Наночастицы не только улучшают растворение и абсорбцию, но и повышают удобство введения препарата через шприц.
Соответствующая технология NanoCrystal создана «Элан драг текнолоджис» (Elan Drug Technologies), бизнес-подразделением «Элан корпорейшн» (Elan Corporation) [6]. В сентябре 2011 года «Alkermes» (Alkermes) за 960 млн долларов купила«Элан драг текнолоджис» [7] [8].
На базе технологии NanoCrystal выпущено немало лекарственных препаратов с пролонгированным высвобождением. Так, в июле 2009 года Янссен» (Janssen), входящая в состав «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson), предложила «Инвега Сустенна» / «Ксеплион» (Invega Sustenna /Xeplion, палиперидон), атипичный антипсихотик для лечения шизофрении внутримышечной инъекцией 1 раз в месяц [9]. В мае 2015-го появилась усовершенствованная версия палиперидона (paliperidone) в лице препарата «Инвега Тринза» / «Тревикта» (Invega Trinza / Trevicta, палиперидон), назначаемого 1 раз в 3 месяца [10]. В сентябре 2021 года вышел «Инвега Хафьера» / «Байанли» (Invega Hafyera / Byannli, палиперидон), инъекции которого осуществляются 1 раз в полгода [11].
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Продолжающееся клиническое исследование NCT05418868 фазы I (нерандомизированное, открытое, многоцентровое) изучает различные рецептуры каботегравира сверхдлительного действия среди здоровых взрослых добровольцев (n=70).
В одной части испытания участникам назначали каботегравир в новой формуляции (CAB-ULA) подкожно (n=16) или внутримышечно (n=32) в дозах 800 мг, 1200 мг или 1600 мг, а затем сравнивали фармакокинетические показатели с внутримышечной коммерческой рецептурой каботегравира 200 мг/мл (CAB200), уже одобренной под брендом «Апретуд» для PrEP-задач.
Как выяснилось, во-первых, максимальная концентрация CAB-ULA в плазме крови (Cmax), независимо от способа введения, оказалась ниже, чем у CAB200 при той же дозе, что указывает на более медленную абсорбцию (всасывание) CAB-ULA [1].
Во-вторых, прогнозируемый период полувыведения (T1/2), отражающий время, в течение которого препарат находится в организме, при подкожном и внутримышечном введении CAB-ULA получился в 6 и 2 раза продолжительнее, чем период полувыведения CAB200 [2].
Согласно предварительным выводам фармакокинетического моделирования, CAB-ULA, применяемый внутримышечно в дозе 1600 мг/3 мл каждые 4 месяца (или даже реже), потенциально способен обеспечить лекарственную экспозицию на уровне, аналогичном или выше того, который предоставляет «Апретуд», назначаемый в дозе 600 мг/3 мл каждые 2 месяца.
CAB-ULA характеризовался приемлемой переносимостью. Не выявлено нежелательных явлений (НЯ), которые привели бы к прекращению исследования. Наиболее распространенными НЯ были реакции в месте введения препарата, в большинстве случаев носившие легкую степень выраженности и продолжавшиеся не дольше недели.
Рецептуры CAB-ULA с использованием рекомбинантной человеческой гиалуронидазы (rHuPH20) в дозе 10000 МЕ себя не оправдали по двум причинам: T1/2 был сравнимым с таковым у CAB200 (то есть нельзя говорить о возможности более редкого дозирования), НЯ проявлялись в тяжелой форме (эритема с некрозом).
КОНТРАРГУМЕНТЫ
Доконтактная профилактика — чрезвычайно эффективный способ предупредить ВИЧ-инфицирование, но только при условии, что прием PrEP-препарата осуществляется на регулярной основе, то есть на момент потенциального заражения в организме присутствует достаточная концентрация лекарственных веществ. Если человек всё же заражается, это означает, что профилактика проводилась нерегулярно, спорадически, время от времени, с перерывами.
Прорывные инфекции
В очень и очень редких случаях ВИЧ-инфицирование может произойти в процессе следования стабильным курсом PrEP, то есть при достаточном уровне лекарства в организме. В научной литературе зафиксировано совсем немного таких случаев прорывной инфекции — с учетом 6,7 млн людей, когда-либо находившихся на PrEP или продолжающих придерживаться профилактического режима [1].
Так, если говорить об истинной неудаче доконтактной профилактики при помощи «Трувады», в опубликованных историях болезни, обсервационных (наблюдательных) исследованиях и клинических испытаниях было зарегистрировано соответственно 7, 23 и 55 случаев прорывной инфекции. С поправкой на приверженность PrEP искомая частота составила крошечных 0,08% [2].
Считается, что виновником прорыва вируса является половой контакт с человеком со штаммом ВИЧ, который уже выработал устойчивость к лекарственным веществам в составе PrEP и уровень которого достаточно высок для передачи. Как правило, именно мутации резистентности к эмтрицитабину, тенофовиру или обоим были причиной заражения на фоне «Трувады».
Стоит отметить, что в некоторых случаях у людей была венерическая лимфогранулема прямой кишки (разновидность хламидий), которая, есть мнение, приводила к воспалению тканей с последующим образованием локальных ее участков, более уязвимых для ВИЧ.
Случаев прорывной инфекции на фоне «Дескови» зафиксировано не было. Возможно, потому что он относительно недавно внедрился в клиническую практику либо обеспечивает лучшую защиту даже при неоптимальной приверженности.
В ходе клинической проверки «Апретуда» было отмечено 6 случаев истинной неудачи PrEP (частота 0,13%) — все они в связи с резистентностью к каботегравиру [3].
У некоторых людей, столкнувшихся с заражением на фоне «Апретуда», уровень лекарственного вещества внезапно снижался после инъекции. Получается, им требовалось больше времени, чтобы каботегравир длительного действия достиг целевых тканей (например, ректальных и вагинальных), где он формирует защиту. Как бы то ни было, результаты клинических испытаний продемонстрировали, что каботегравир длительного действия значительно эффективнее пероральных PrEP в задаче защиты от ВИЧ-инфицирования, потому что участники существенно реже пропускали очередную дозу.
Настоящей неожиданностью стал первый случай вне клинических испытаний, когда один человек, придерживавшийся адекватного приема «Апретуда», всё же заразился ВИЧ по прошествии 91 дня после перехода с «Трувады». История болезни поразительна глубоким перверсивным поведением и сексуальной распущенностью. Не исключено, уязвимость в период перехода с одного PrEP на другой и выраженная девиантность стали причиной провала профилактики [4] [5] [6].
- 28-летний индивидуум с биологическим мужским полом, относящий себя к небинарным людям и предпочитающий местоимение «они», вёл сверхактивную половую жизнь с мужчинами цисгендерной идентичности (20–30 новых контактов ежемесячно) и одним основным ВИЧ-положительным партнером (с мутациями резистентности к NRTI и INSTI и неопределяемым уровнем вируса на фоне АРТ), практикуя оральный и анальный секс без презерватива и рецептивный анальный секс с фистингом, а также самоназначая множественные внутримышечные инъекции тестостерона. За 6 месяцев до столкновения с прорывной инфекции был диагностирован вторичный сифилис и оспа обезьян.
Синдром раннего вирусного подавления длительного действия
Имеются некоторые опасения относительно ВИЧ-инфекции, приобретенной во время приема каботегравира длительного действия или до его начала, но не выявленной. Она характеризуется клинической и вирусологической картиной, отличной от острой ВИЧ-инфекции (AHI), которая наблюдается в случае провала пероральной PrEP и которая обычно протекает симптоматично и легко обнаруживается традиционными лабораторными тестами.
Синдром раннего вирусного подавления длительного действия (LEVI) — новый термин, введенный для описания уникальных особенностей ВИЧ-инфекции в контексте каботегравира длительного действия: вялотекущая вирусная репликация, отсроченное выявление с помощью стандартных тестов четвертого поколения, повышенный риск лекарственной устойчивости, минимальные симптомы или их отсутствие [7].
Особую тревогу вызывает резистентность к INSTI, поскольку большинство международных руководств рекомендуют схемы на основе INSTI в качестве первой линии лечения ВИЧ-инфекции [8] [9] [10] [11]. То есть придется прибегать к альтернативной АРТ: например, трехкомпонентному режиму с усиленным дарунавиром — до момента получения результатов тестирования на генотипическую резистентность.
Ввиду вышесказанного следует прибегать к скорректированной стратегии скрининга на ВИЧ: проводить тестирование на РНК ВИЧ в течение недели до начала назначения каботегравира длительного действия, а затем при каждой очередной инъекции, а также ежеквартально на протяжении 12 месяцев после прекращения курса PrEP [12].
Чувствительные РНК-тесты способны выявить большинство новых инфекций до развития основных мутаций резистентности к INSTI [13]. Однако их ограниченная доступность и более высокая стоимость ставит барьеры для широкого доступа к каботегравиру длительного действия, особенно в странах с низким и средним уровнем дохода. Впрочем, даже при отсутствии подобных тестов, основанных на амплификации нуклеиновых кислот (NAAT), повышенный риск резистентности к INSTI компенсируется значительным снижением числа новых ВИЧ-инфекций [14] [15].
Длительный скрининг после прекращения PrEP-инъекций необходим из-за риска развития резистентной ВИЧ-инфекции в период так называемого фармакокинетического хвоста, когда остаточная концентрация каботегравира в плазме, пусть даже сниженная до недостаточного для защиты уровня, всё еще может оказать селективное давление. В этот период рекомендовано назначать пероральные PrEP-препараты [16].
Нежелательные явления
Наблюдаемый рост новых случаев гипертонии при приеме «Апретуда» требует дополнительного изучения и особой бдительности по мере расширения его PrEP-охвата. В литературе всё чаще высказываются предположения о связи INSTI с повышением артериального давления, инсулинорезистентностью, нарушением метаболизма, сердечно-сосудистым риском [17].
Цена
Немаловажен вопрос цены каботегравира длительного действия.
В США одна инъекция «Апретуда» обходится в 3927 долларов (это полная стоимость, не учитывающая скидки и дисконты и взимаемая в случае отсутствия покрытия медицинской страховкой) [18].
Согласно экспертным оценкам, без оглядки на всю перспективность «Апретуда», чтобы его внедрение оказалось финансово оправданным в странах с низким и средним уровнем дохода и высокой распространенностью ВИЧ, цена должна быть разумной и не превышать двойную стоимость двухмесячного запаса «Трувады»: к примеру, укладываться в пределы 9–15 долларов за инъекцию [19].
Согласно оценочному анализу, генерические компании могут производить каботегравир длительного действия по цене 30–40 долларов за годовой профилактический курс. При условии умеренного спроса (800 тыс. потребителей ежегодно) цена снизится до 14–16 долларов. Эти суммы не учитывают капитальные затраты и расходы на разработку в размере 8–10 млн долларов; в смету входит стоимость оборудования, испытаний биоэквивалентности, создания конечной рецептуры [20].
В июле 2022 года «Виив» лицензировала каботегравир длительного действия Патентному фонду лекарственных средств ЮНИТЭЙД (MPP), целью которого является расширение доступа бедных стран к лекарственным препаратам. Девяти десяткам государств (из стран бывшего СССР это Киргизия, Таджикистан, Узбекистан, Украина) дозволено реализовывать на своей территории дженерик «Апретуда» для PrEP. Копии начнут появляться не ранее 2027 года: генерическим фармкомпаниям, включая «Ауробиндо фарма» (Aurobindo Pharma), «Ципла» (Cipla) и «Майлан» (Mylan), которым переданы соответствующие технологии производства, должны не только наладить выпуск, но и подготовить регистрационные досье для местных регуляторов и Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) [21].
Каботегравир длительного действия зарегистрирован в России под брендом «Вокабриа» (Vocabria) в конце 2022 года, но разрешен только для лечения ВИЧ-инфекции [22]. По состоянию на начало августа 2024 года в свободной продаже этого препарата нет.
ЧТО ДАЛЬШЕ
Параллельно «Виив» раскрыла предварительные подробности о новом пролекарстве каботегравира, которое в теории позволит осуществлять еще более редкое дозирование в целях профилактической защиты от ВИЧ-инфицирования: 1 или 2 инъекции в год [1].
Каботегравира стеарат (cabotegravir stearate, M2CAB) формирует локальные и распределенные по макрофагам депо действующего вещества, что приводит к фармакокинетике типа «флип-флоп» — нетипичной ситуации, когда скорость абсорбции препарата (или скорость его поступления в кровь) медленнее скорости его элиминации. M2CAB изучается в рецептуре инъекционной суспензии для внутримышечного введения (XVIR-110) [2] [3].
Согласно доклинической проверке на животных (крысах и собаках), однократное назначение XVIR-110 обеспечило низкую экспозицию пролекарственного M2CAB, но высокую и персистирующую экспозицию лекарственного каботегравира в течение всего периода исследования (7 и 5 месяцев соответственно). Предполагается, что концентрации, превышающие 90-процентную ингибирующую концентрацию с коррекцией на связывание с белками (PB-IC90), сохранятся на протяжении более чем 12 месяцев. Если перенести собранные модельные данные на человеческий организм, получается, что XVIR-110 можно будет назначать 1 раз в 6 или даже 12 месяцев.
XVIR-110 характеризовался приемлемой переносимостью, без признаков дозолимитирующих реакций по месту введения. Экспериментальный препарат продемонстрировал менее выраженные ранние микроскопические изменения после инъекции, включая некроз тканей, воспаление и инфильтрацию иммунными клетками, если сравнивать с коммерческим каботегравиром в эквивалентных дозах.
Новые лекарства против ВИЧ, которые можно применять один раз в полгода
…задумала разработать ViiV Healthcare.
