ЧТО ПРОИЗОШЛО
«Джемперли» (Jemperli, достарлимаб) существенно расширил спектр показаний: отныне его можно назначать всем пациентам с первичным распространенным или рецидивирующим раком эндометрия.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Соответствующее разрешение выдано Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в начале августа 2024 года [1].
«Джемперли» назначается вначале совместно с химиотерапевтическими карбоплатином и паклитакселом, а затем самостоятельно.
Ранее «Джемперли» был дозволен для первоочередного лечения первичного распространенного или рецидивирующего рака эндометрия с дефектами в системе репарации ошибочно спаренных оснований ДНК (dMMR) или высокочастотной микросателлитной нестабильностью (MSI-H) [2].
До этого достарлимаб (dostarlimab), блокатор PD-1, за которым стоят «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline) и «Анаптисбайо» (AnaptysBio), применялся на более поздних этапах лечения: для терапии распространенного или рецидивирующего рака эндометрия с dMMR, который либо прогрессировал во время или после предшествовавшей платиносодержащей терапии, либо когда пациент не подходит для хирургического вмешательства или облучения [3].
Вообще же «Джемперли», который дебютировал в конце августа 2021 года [4], разрешено универсально использовать в лечении любых рецидивирующих или распространенных солидных опухолей с dMMR, прогрессировавших во время или после терапии — в том случае, если нет удовлетворительных альтернативных вариантов лечения [5].
По состоянию на начало сентября 2024 года, в России достарлимаб не зарегистрирован.
«Джемперли»: новый препарат для лечения мутантного рака
Достарлимаб поможет при любых солидных опухолях с MSI-H/dMMR.
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«„Джемперли“ предложил сообществу больных раком эндометрия столь необходимую новую схему лечения, которая дает надежду жить дольше и даже выжить».
Эдриенн Мур (Adrienne Moore), выжившая пациентка, член-основатель и президент Афроамериканской сети по борьбе с раком эндометрия (ECANA).
«Добавление достарлимаба к стандартным химиопрепаратам доказало привнесение существенной пользы при раке эндометрия во всей популяции пациентов».
Мэтью Пауэлл (Matthew Powell), руководитель отделения гинекологической онкологии в Медицинской школе Вашингтонского университета (Сент-Луис, шт. Миссури, США).
«„Джемперли“ с химиотерапией — первая и единственная иммуноонкологическая схема лечения, которая продемонстрировала продление общей выживаемости при неоперабельном раке эндометрия вне зависимости от статуса биомаркеров и которая смогла охватить большую выборку пациентов, прежде лишенных эффективных вариантов терапии».
Хешам Абдулла (Hesham Abdullah), старший вице-президент и руководитель глобальных онкологических исследований и разработок «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline).
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Клиническое исследование RUBY (NCT03981796) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) пригласило взрослых женщин с рецивирующим или распространенным раком эндометрия.
Заболевание участников должно было быть либо на стадии III или IV, либо в статусе первого рецидива с низкой вероятностью успеха хирургии и/или облучения. Пациенты либо не должны были вообще ранее проходить системную противораковую терапию, либо должны были столкнуться с рецидивом или прогрессированием заболевания по прошествии не менее чем 6 месяцев после неоадъювантной или адъювантной таковой.
Испытуемым назначали либо достарлимаб, карбоплатин и паклитаксел, а затем только достарлимаб, либо плацебо, карбоплатин и паклитаксел, а затем только плацебо. Применение достарлимаба осуществлялось до момента прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности, на протяжении максимум 3 лет.
Оценка эффективности лечения проводилась в когорте пациентов с dMMR/MSI-H.
По прошествии наблюдений на протяжении медианных 24,8 (19,2–36,9) месяца результаты, обеспеченные применением достарлимаба, получились следующими [1]:
- снижение риска прогрессирования или смерти на 72%: медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) составила 30,3 (95% ДИ [здесь и далее]: 11,8–NR) месяца — против 7,7 (5,6–9,7) месяца в группе контроля, отношение риска (hazard ratio, HR) 0,28 (0,16–0,50), p<0,0001;
- вероятность сохранения статуса PFS на протяжении не менее чем 24 месяцев: 61% (46–73) — против 16% (7–27);
- вероятность общей выживаемости (OS) на протяжении как минимум 24 месяцев: 83% (67–92) — против 59% (43–71), HR 0,30 (0,13–0,70);
- частота общего ответа (ORR): 74% (58–86), включая 26% полных ответов (CR) и 48% частичных ответов (PR), — против 62% (47–76), в том числе CR 11% и PR 51%;
- длительность ответа (DoR) не вышла (NR) к медианному значению (3,4–28,3+) — против 5,4 (2,7–27,2+) месяца.
После наблюдений на протяжении медианных 36,6 (31,0–48,7) месяца результаты назначения достарлимаба следующие [2] [3]:
- медиана OS не достигнута (NE–NE) — против 31,4 (20,3–NE) месяца, HR 0,32 (0,17–0,63; p=0,0002);
- вероятность остаться в живых сроком 2 и 3 года составила 83% (70–91) и 78% (64–87) — против 58% (44–69) и 46% (33–58).
Если говорить о пациентах без статуса dMMR/MSI-H, то есть без дефектов в системе репарации ошибочно спаренных оснований ДНК (pMMR) или с микросателлитной стабильностью (MSS), то после наблюдений на протяжении медианных 37,5 (31,2–49,5) месяца результаты применения достарлимаба следующие:
- медиана OS вышла к 34,4 (28,6–NE) месяца — против 27,0 (21,5–35,6) месяца, HR 0,79 (0,60–1,04; p=0,0493);
- вероятность остаться в живых сроком 2 и 3 года составила 67% (59–73) и 49% (41–56) — против 53% (46–60) и 42% (34–49).
Сводные данные для всей популяции пациентов (без учета статуса dMMR/MSI-H), за которыми наблюдали в течение медианных 37,2 (31,0–49,5) месяца, таковы:
- медиана OS получилась равной 44,6 (32,6–NE) месяца — против 28,2 (22,1–35,6) месяца, HR 0,69 (0,54–0,89; p=0,002);
- вероятность остаться в живых на протяжении 2 и 3 лет составила 70% (64–76) и 55% (48–61) — против 54% (48–60) и 43% (36–49).
Достарлимаб: победа над раком прямой кишки
«Джемперли» обеспечил полную ремиссию ректальной аденокарциномы.
ОДНАКО
В середине июня 2024 года «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб), блокатор PD-1 авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.), добавил 40-е по счету онкологическое показание, подключив точно такое же, как «Джемперли», лечение первичного распространенного или рецидивирующего рака эндометрия [1].
В клиническом исследовании KEYNOTE-868 (NCT03914612) фазы III, пембролизумаб (pembrolizumab), вначале назначаемый вместе с карбоплатином и паклитакселом, а затем самостоятельно, снизил риск прогрессирования заболевания или смерти на 70% и 40% при dMMR и pMMR: HR 0,30 (0,19–0,48; p<0,0001) и 0,60 (0,46–0,78; p<0,0001) [2].
Другими словами, эффективность «Китруды» сопоставима с таковой у «Джемперли».
ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ
Рак эндометрия занимает шестое место по распространенности среди женщин во всём мире и является вторым по частоте видом гинекологического рака [1] [2] [3] [4] [5].
Карбоплатин c паклитакселом — стандартная химиотерапевтическая схема в рамках первой линии лечения первичного распространенного или рецидивирующего рака эндометрия, однако исходы остаются неудовлетворительными: медиана общей выживаемости не превышает 3 лет [6] [7] [8] [9].
Солидные опухоли, характеризующиеся дефектами в системе репарации ошибочно спаренных оснований ДНК (dMMR) или высокочастотной микросателлитной нестабильностью (MSI-H), встречаются в 25–30% случаев рака эндометрия [10] [11] [12]. Повышенная экспрессия рецептора программируемой клеточной смерти 1 (PD-1) и его лигандов (PD-L1 и PD-L2), а также высокая мутационная нагрузка опухоли (TMB), ассоциированная с dMMR/MSI-H, делают такие опухоли потенциально восприимчивыми к терапии, направленной против PD-1 или PD-L1 [10] [13] [14].
Достарлимаб (dostarlimab) — ингибитор иммунных контрольных точек (ИИКТ), направленный против PD-1, что приводит к блокированию связывания последнего со своими лигандами с последующей реактивацией противоопухолевого иммунитета.
Тот факт, что достарлимаб работает и в случае солидных опухолей с отсутствием дефектов в системе репарации ошибочно спаренных оснований ДНК (pMMR) или микросателлитной стабильностью (MSS), хотя частота ответа и его глубина меньше, нежели при dMMR/MSI-H, обусловлен тем, что пусть уровень TMB относительно небольшой, зато экспрессия PD-L1 присутствует почти всегда [15].
Назначение достарлимаба на фоне цитотоксической химиотерапии связано с тем, что последняя оказывает иммуномодулирующее действие, в том числе вмешиваясь в иммуносупрессивные пути и усиливая цитотоксический Т-клеточный ответ [16]. Комбинированное лечение из химиотерапии и иммунотерапии синергически влияет на микроокружение опухоли [17] [18] [19] [20] [21]. При использовании подобной комбинации против нескольких видов рака были продемонстрированы клинические преимущества, включая улучшение выживаемости [22] [23] [24] [25] [26] [27] [28].
Что примечательно, эффективность лечения достарлимабом не отметилась единообразием во всех предопределенных подгруппах пациентов. Так, при раке эндометрия на III стадии или при отсутствии признаков заболевания иммунотерапия проявила себя незначительно, а местами даже хуже, чем стандартное лечение. Впоследствии, впрочем, когда собралось больше данных, наметилась тенденция к улучшению исходов. Не исключено, это связано с ограниченным объемом выборки таких пациентов и относительно коротким периодом наблюдений, потому что нет никаких биологических предпосылок, чтобы они отвечали иначе [7] [29] [30] [31] [32].
Хотя клиническое испытание RUBY (NCT03981796) доказало пользу применения достарлимаба с химиопрепаратами при раке эндометрия, всё еще неизвестно, как поведет себя мононазначение достарлимаба. Продолжающиеся клинические исследования DOMENICA (NCT05201547) и KEYNOTE-C93 (NCT05173987) пытаются восполнить этот пробел: они проверяют первоочередное использование соответственно достарлимаба и пембролизумаба в сравнении с карбоплатином и паклитакселом при распространенном или рецидивирующем раке эндометрия [33] [34].
Приличное продление общей выживаемости, обеспеченное иммунотерапией, затрагивает актуальный вопрос об оптимальной ее продолжительности. Выбор максимум трехлетнего назначения достарлимаба был обусловлен тем, что средняя продолжительность жизни пациентов с первичным распространенным или рецидивирующим раком эндометрия на стандартной химиотерапии не превышала этого срока. Опять же, в RUBY, как и в других испытаниях иммуноонкологического лечения, наблюдалось плато кривой выживаемости без прогрессирования.
