Главное
Клинически оправдано добавлять даратумумаб (daratumumab) к стандартной схеме первоочередного лечения множественной миеломы, представленной индукционным сочетанием из бортезомиба (bortezomib), леналидомида (lenalidomide) и дексаметазона (dexamethasone) [схема VRd]. А далее, после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, подключать его к такой же индукционной VRd-схеме, и затем к поддерживающему назначению леналидомида.
В настоящее время внутривенный «Дарзалекс» (Darzalex, даратумумаб) и подкожный «Дарзалекс Фаспро» (Darzalex Faspro, даратумумаб), предлагаемые «Янссен» (Janssen) в составе «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson), разрешены для первоочередной терапии подходящей для трансплантации множественной миеломы в составе схемы VTd, реализованной комбинацией из бортезомиба, талидомида (thalidomide) и дексаметазона.
Всё идет к тому, что даратумумаб + VRd подвинет в сторону даратумумаб + VTd, став новым стандартном терапии первой линии множественной миеломы.
«Дарзалекс Фаспро»: крутое обновление популярного «Дарзалекса»
Предложена быстрая и удобная рецептура противомиеломного даратумумаба.
К вопросу первоочередного лечения множественной миеломы
Нынешний стандарт лечения пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, подходящих к трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, представлен следующим образом: индукционная терапия бортезомибом (bortezomib), леналидомидом (lenalidomide) и дексаметазоном (dexamethasone) [схема VRd], затем аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, далее консолидирующая терапия VRd, наконец поддерживающая терапия леналидомидом [1] [2] [3] [4]. Тем не менее по-прежнему необходимы новые фармакологические стратегии для увеличения глубины ответа и предотвращения рецидивов с целью достижения долгосрочного контроля над заболеванием.
Даратумумаб (daratumumab) — человеческое моноклональное IgGκ-антитело против CD38, характеризующееся прямым противоопухолевым [5] [6] [7] [8] и иммуномодулирующим [9] [10] [11] механизмами действия. Даратумумаб разрешен для использования в комбинации с различными схемами первоочередного лечения множественной миеломой, включая схему для тех, кто подходит для трансплантации, — бортезомиб + талидомид (thalidomide) + дексаметазон (схема VTd), и схемы для тех, кто не подходит, — леналидомид + дексаметазон [схема Rd] и бортезомиб + мелфалан (melphalan) + преднизон (prednisone) [схема VMP] [12] [13] [14].
Клиническое исследование GRIFFIN (NCT02874742) фазы II проверило внутривенный даратумумаба в сочетании с индукционной и консолидирующей схемой VRd и поддерживающей терапией леналидомидом в ходе первоочередного лечения подходящих для трансплантации пациентов с множественной миеломой. Добавление даратумумаба углубило ответ и продлило выживаемость без прогрессирования (PFS) [15].
Клиническое исследование PERSEUS (NCT03710603) фазы III поставило такую же задачу, как в GRIFFIN, но с использованием подкожной рецептуры даратумумаба, которая не уступает его внутривенной формуляции ни по эффективности, ни по фармакокинетике, а также имеет схожий профиль безопасности, притом что характеризуется существенным снижением частоты нежелательных явлений, связанных с инфузиями, и вводится гораздо быстрее [12] [13] [14] [16].
Клинические подробности
Продолжающееся клиническое исследование PERSEUS (NCT03710603) фазы III (рандомизированное, открытое, с группой активного сравнения, многоцентровое, международное) пригласило взрослых пациентов (n=709) с ранее нелеченной множественной миеломой, подходящих для трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (aHSCT).
Участники были рандомизированы на две группы. Одна проходила индукционную терапию бортезомибом, леналидомидом и дексаметазоном (схема VRd), затем aHSCT, далее консолидирующую терапию VRd, наконец поддерживающую терапию леналидомидом. Вторая — всё то же самое, но к индукционной и консолидирующей схеме VRd был добавлен подкожный даратумумаб (схема D-VRd), который также подключался к леналидомиду в ходе поддерживающей терапии.
Лечение проводилось до момента прогрессирования заболевания, смертельного исхода или неприемлемой токсичности.
Среди исходных характеристик испытуемых: медианный возраст 60 лет (31–70), заболевание на III стадии у 15%, высокий цитогенетический риск (del[17p], t[4;14] или t[14;16]) у 22%.
По прошествии медианных 47,5 месяца (0–54,4) наблюдений результаты лечения получились следующими.
Оценочная пропорция пациентов, находившихся в статусе выживаемости без прогрессирования (PFS) на протяжении 48 месяцев, составила 84% (95% ДИ [здесь и далее]: 80–88) в группе D-VRd — против 68% (62–73) в группе VRd. Добавление даратумумаба привело к снижению риска прогрессирования заболевания или смерти на 58%: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,40 (0,30–0,59; p<0,001).
Лечение оказалось успешным вне зависимости от исходных характеристик участников. Так, в случае множественной миеломы на III стадии показатель HR составил 0,42 (0,22–0,83), а при наличии высокого цитогенетического риска — 0,59 (0,36–0,99). Терапия не оправдала себя разве что при возрасте 65 лет и старше: HR 0,97 (0,52–1,81).
В группе даратумумаба частота общего ответа (ORR) получилась равной 97% (94–98), включая 69% строгих полных ответов (sCR), 19% полных ответов (CR), 7% очень хороших частичных ответов (VGPR) и 1% частичных ответов. В контрольной группе ORR вышла к 94% (91–96), в том числе 45% sCR, 25% CR, 19% VGPR и 5% PR.
В целом полный ответ и лучше был засвидетельствован для 88% пациентов — против 70% (p<0,001).
В статусе без минимально остаточной болезни (MRD) оказались 75% и 65% участников в группе даратумумаба, согласно порогам чувствительности 10−5 и 10−6, — против 48% (p<0,001) и 32% в группе контроля. Устойчивый отрицательный MRD-статус (на протяжении не менее чем 12 месяцев, порог 10−5): у 65% — против 30%.
С серьезными нежелательными явлениями (НЯ) столкнулись 57% пациентов, проходивших терапию по схеме D-VRd, — против 49%, получавших лечение по схеме VRd. Среди наиболее распространенных серьезных НЯ: пневмония (11,4% участников — против 6,1%). НЯ, которые стали причиной прекращения лечения, были зарегистрированы среди 8,8% испытуемых — против 21,3%.
