Коротко

«Новартис» (Novartis) получила разрешение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) на «Беову» (Beovu, бролуцизумаб) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения неоваскулярной (влажной) возрастной макулодистрофии (AMD).

Возрастная макулодистрофия — прогрессирующее хроническое заболевание сетчатки, которое, наряду с катарактой, открытоугольной глаукомой и диабетической ретинопатией, является ведущий причиной потери зрения и поражает большинство лиц в возрасте старше 50 лет. Патология характеризуется наличием друз (очаговые желтоватые отложения внеклеточного матрикса), географической атрофией пигментного эпителия сетчатки, ростом новых сосудов. Лечение разнится в зависимости от типа возрастной макулодистрофии, которая бывает сухой (атрофической, неэксудативной) и влажной (неоваскулярной, эксудативной).

«Беову» бросит серьезный вызов таким давно существующим препаратам против макулодистрофии, как «Эйлеа» (Eylea, афлиберцепт), за которым стоят «Ридженерон фармасьютикалс» (Regeneron Pharmaceuticals) и «Байер» (Bayer), и «Луцентис» (Lucentis, ранибизумаб) авторства «Рош» (Roche). Во-первых, бролуцизумаб характеризуется повышенной эффективностью лечения макулодистрофии, подтвержденной в ходе прямого сравнения с афлиберцептом; ранибизумаб уступает последнему. Во-вторых, инъекции «Беову» осуществляются реже, чем таковые для «Эйлеа» или «Луцентиса», что важно, поскольку интравитреальное введение препарата, то есть в стекловидное тело, является всё же травматической для органов зрения процедурой.

В феврале 2020 года «Беову» получил маркетинговое разрешение Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA).

В ноябре 2020 года бролуцизумаб зарегистрирован в России под брендовым наименованием «Визкью» (Vizkyu).

 

«Мосмедпрепараты»

Подробности

Безопасность и эффективность бролуцизумаба были изучены в клинических испытаниях HAWK (NCT02307682) и HARRIER (NCT02434328) фазы III (рандомизированных, двойных слепых, с группой активного препарата, многоцентровых, международных) среди пациентов (n=1817) с прежде нелеченной активной хороидальной неоваскуляризацией, вторичной к возрастной макулодистрофии. Участникам назначали интравитреальные инъекции или бролуцизумаба, или афлиберцепта. Экспериментальный препарат в дозе 3 или 6 мг применялся по схеме каждые 8 или 12 недель после первых трех ежемесячных нагрузочных доз. Схема применения 2-мг дозы «Эйлеа» предполагала его инъекции каждые 8 недель после аналогичной нагрузки.

По прошествии одного года лечения (48 недель) в группах бролуцизумаба продемонстрирована нехудшая эффективность терапии в сравнении с афлиберцептом (односторонняя величина p < 0,001), если исходить из результатов среднего изменения остроты зрения с максимальной коррекцией (BCVA). При этом пропорции пациентов, зафиксировавших, сообразно изменениям минимум на 15 литер по шкале ETDRS, явное улучшение остроты зрения или существенное его падение, оказались сходными в группах бролуцизумаба и афлиберцепта: где-то треть испытуемых.

Что касается других анатомических и функциональных показателей, «Беову» удалось вырваться вперед, продемонстрировав более выраженное действие на сдерживание активности заболевания. Так, согласно оптической когерентной томографии, группы бролуцизумаба отметились меньшей пропорцией пациентов, столкнувшихся с интраретинальной (IRF), субретинальной (SRF) экссудацией и/или экссудацией под пигментный эпителий сетчатки (RPE) как феномена протекания кровеносных сосудов, влекущего за собой отслоение сетчатки. Бролуцизумаба также обеспечил усиленное уменьшение толщины центрального подполя (CST) сетчатки, отражающего патологическое накопление жидкости.

Основной проблемой бролуцизумаба является повышенная до 3–5% вероятность внутриглазного воспаления в форме: клеточной реакции влаги передней камеры, клеточной опалесценции в передней камере, воспаления в передней камере, хориоретинита, воспаления глаза, иридоциклита, иритита, увеита, помутнения стекловидного тела, витрита. Для сравнения: для «Эйлеа» и «Луцентиса» частота подобных побочных реакций составляет 0,01% и не более 0,6% соответственно.

«Беову»: новое лекарство против возрастной макулодистрофии
Вероятность внутриглазного воспаления при назначении VEGF-ингибиторов. Изображение: Vantage/EvaluatePharma.

Кроме того, есть некоторые претензии к повышенной иммуногенности «Беову»: к нему, как и любому другому моноклональному антителу, в организме могут уже присутствовать антитела, титр которых в ходе назначения препарата растет. Антитела против бролуцизумаба были обнаружены у 36–52% пациентов до начала лечения и у 53–67% после. Возможно, столь высокий уровень связан с кроличьей природой гипервариабельного участка антитела (определяет его комплементарность), хотя последнее и прошло гуманизацию. Для сравнения: антитела против афлиберцепта и ранибизумаба изначально выявляются у 1–3% и 0–5% человек, по ходу лечения оставаясь на прежнем уровне для первого препарата и увеличиваясь до 1–9% пациентов для второго.

Бролуцизумаб (brolucizumab) — одноцепочечный фрагмент вариабельного домена (scFv) гуманизированного моноклонального антитела, ингибирующий фактор роста эндотелия сосудов A (VEGF-A) путем связывания с тремя его основными изоформами: VEGF110, VEGF121 и VEGF165. Подавление VEGF-A отражается сдерживанием пролиферации эндотелиальных клеток, неоваскуляризации и проницаемости сосудов. Благодаря небольшому размеру молекулы (26 кДа) оказалось возможным доставить увеличенную молярную дозу и обеспечить более эффективное тканевое проникновение, и в результате чего продлить терапевтическое действие.

«Беову»: новое лекарство против возрастной макулодистрофииСхема применения «Беову» обращается к нагрузочному периоду (одна ежемесячная инъекция в течение трех месяцев), а затем к поддерживающей терапии (одна инъекция раз в два-три месяца). Следует понимать, что применение «Беову» раз в квартал подтверждено клиническими испытаниями: по истечении года лечения свыше половины пациентов придерживались такого интервала дозирования (56% участников HAWK и 51% HARRIER), а по прошествии двух лет 45% и 39%.

«Эйлеа» назначается раз в два месяца после аналогичного нагрузочного периода. Да, с недавних пор афлиберцепт разрешено вводить реже — раз в три месяца, однако такая частота инъекций, во-первых, не столь эффективна и, во-вторых, допущена лишь после целого года терапии по стандартной схеме раз в два месяца. При этом рекомендовано на постоянной основе оценивать статус прогрессирования заболевания, дабы вовремя сократить интервал между дозами.

В 2017 году «Эйлеа» и «Луцентис», который вводится раз в месяц, заработали 5,93 и 3,30 млрд долларов, в 2018 году спрос на них вырос до 6,75 и 3,71 млрд долларов. К слову, права на реализацию «Луцентиса» за пределами США принадлежат «Новартис», которая поимела на нем 1,89 и 2,05 млрд долларов за два минувших года. Однако в 2020 году афлиберцепт потеряет патентную защиту в Европейском союзе, и срочно была нужна качественная замена.

«Новартис» весьма надеется на успех «Беову» — даром что ли швейцарский фармгигант истратил дорогостоящий ваучер на приоритетное рассмотрение регулятором: возрастная макулодистрофия продолжает захватывать всё новых пациентов ввиду равно как стареющего населения, так и отсутствия превентивных процедур. Но бролуцизумабу предстоит пройти долгий путь, прежде чем он сможет занять позицию вровень с конкурентами, располагающими, помимо влажной возрастной макулодистрофии, и рядом других показаний. Вот почему бролуцизумаб параллельно проходит не менее семи клинических испытаний фазы III, в которых напрямую сравнивается с афлиберцептом в терапии диабетического макулярного отека, макулярного отека ввиду окклюзии вен сетчатки, а также влажной возрастной макулодистрофии, не отзывающейся на применение VEGF-ингибиторов.

«Беову»: новое лекарство против возрастной макулодистрофии
«Беову» (Beovu, бролуцизумаб) против «Эйлеа» (Eylea, афлиберцепт): позднестадийные клинические испытания. Изображение: Vantage/EvaluatePharma.

Впрочем, конкуренты не спят. Так, «Рош» доводит до ума фарицимаб (faricimab) — биспецифическое моноклональное антитело, связывающее и инактивирующее одновременно VEGF-A и ангиопоэтин-2 (Ang2). «Аллерган» (Allergan) и «Молекьюлар партнерс» (Molecular Partners) справились с заключительной проверкой абисипара (abicipar) — DARPin-соединения против VEGF-A. Однако у «Аптоутек» (Ophthotech) три раза кряду ничего не вышло с экспериментальным «Фовиста» (Fovista, пегплераниб), аптамером против фактора роста тромбоцитов (PDGF), но продолжается изучение прототипного «Зимура» (Zimura, авацинкаптад пегол), таргетированного на компонент 5 системы комплемента (C5). Интересным представляется KVD001, ингибитор плазменных калликреинов (PKal), тестируемый «Калвиста фармасьютикалс» (KalVista Pharmaceuticals) и «Мерк и Ко» (Merck & Co.).

В июле 2019 года «Новартис» успешно закрыла сделку с «Такеда фармасьютикал» (Takeda Pharmaceutical), в рамках которой японцы ввиду поглощения «Шайр» (Shire) продали «Зайдра» (Xiidra, лифитеграст) — блокатор взаимодействия между функционально связанным антигеном 1 лимфоцитов (LFA-1) и молекулой межклеточной адгезии 1 (ICAM-1), применяемый в терапии сухого кератоконъюнктивита (синдрома сухого глаза). Компания из Базеля выложила за лифитеграст авансом 3,4 млрд долларов и пообещала еще до 1,9 млрд долларов по мере его продаж.

«Мосмедпрепараты»

В апреле 2019 года офтальмологическое подразделение «Алкон» (Alcon), которым «Новартис» натужно (ввиду недостаточной прибыльности) владела восемь лет кряду после поэтапной покупки у «Нестле» (Nestlé), наконец-то стало полностью автономным, выйдя на биржу как самостоятельное предприятие. «Алкон» предлагает контактные линзы, средства для ухода за органами зрения, диагностическое и хирургическое оборудование.

Татьяна фон Ройсс

Научный эксперт R&A-офиса Mosmedpreparaty.ru.

Дополнительная информация о Татьяне и ее контактные данные доступны в разделе «Научно-исследовательский офис».

Есть что сказать? Высказывайтесь смело!

Расскажите нам, что вы думаете о написанном. Не исключено, у вас есть комментарии, дополнения или даже замечания. Mosmedpreparaty.ru приветствует читательские отклики и критику.

Обращаем особое внимание, что Mosmedpreparaty.ru вступает в переписку по любым вопросам за исключением обозначенных в п. 5 «Пользовательского соглашения», на которые никогда и ни при каких обстоятельствах не реагирует и не отвечает.

Ваш адрес email не будет опубликован.