Сипонимод против рассеянного склероза: новые доказательства эффективности

Главное

• «Новартис» (Novartis) поделилась дополнительными данными, полученными в ходе анализа результатов клинических испытаний EXPAND фазы III экспериментального сипонимода (siponimod), проверяемого в сравнении с плацебо в терапии вторично-прогрессирующего рассеянного склероза. Показано, что назначение сипонимода обеспечило снижение риска подтвержденного прогрессирования инвалидизации, причем вне зависимости от наличия рецидивов или их отсутствия. Препарат-кандидат также поспособствовал улучшению когнитивной деятельности, зачастую нарушенной при рассеянном склерозе. Сипонимоду удалось понизить уровень легких цепей нейрофиламентов в крови — биомаркера нейродегенеративных процессов.

• Учитывая обнадеживающие основные итоги исследований, опубликованные в марте, существует высокая вероятность того, что Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрит сипонимод, заявка на регистрацию которого будет подана в ближайшее время. Этот пероральный избирательный модулятор сфингозин-1-фосфатного рецептора (S1PR) подтипов 1 (S1PR₁) и 5 (S1PR₅) может стать первым лекарственным средством, модифицирующим течение вторично-прогрессирующего рассеянного склероза.

• Вторично-прогрессирующий рассеянный склероз (SPMS) характеризуется постепенным ухудшением неврологических функций, с течением времени приводящим к прогрессирующему накоплению инвалидизации (необратимой и в основном независящей от рецидивов), которая серьезно влияет на способность пациентов выполнять даже простые каждодневные задачи. Пациенты обычно переходят к SPMS после начальной фазы рецидивирующе-ремиттирующего рассеянного склероза (RRMS) — наиболее распространенной (85% первоначальных диагнозов) формы этого демиелинизирующего заболевания. У половины больных RRMS в течение десяти лет после постановки диагноза развивается SPMS, и у 90% — в течение 25 лет.

 

Подробности

Сипонимод уменьшает риск подтвержденного прогрессирования инвалидизации (CDP) у пациентов с SPMS: на 21% (p=0,013) и 26% (p=0,006) относительно плацебо — соответственно для CDP, фиксируемого в течение 3 и 6 месяцев по расширенной шкале оценки инвалидизации (EDSS). Поскольку сипонимод снижает частоту рецидивов, его положительное воздействие на CDP, не зависящее от сокращения рецидивов, не может быть изучено стандартными аналитическими методами.

Для решения этой проблемы исследователи обратились к четырем подходам:

• модели Кокса ко времени трех- и шестимесячного CDP среди подгрупп пациентов с рецидивировавшим SPMS (n=596) и SPMS без рецидивов (n=1055) —в течение двух лет до начала испытаний;
• анализу основной страты для определения эффектов среди пациентов, не столкнувшихся с рецидивом в период исследований к 12-му, 18-му и 24-му месяцам, причем независимо от лечения;
• модели Кокса к моменту трех- и шестимесячного CDP во всей популяции, цензурированной временем первого рецидива;
• моделированию эмпирического распределения для оценки воздействия на всю популяции с исключением уменьшения частоты рецидива.

Результаты следующие:

• в подгруппе нерецидивировавшего вторично-прогрессирующего рассеянного склероза снижение риска для трех- и шестимесячного подтвержденного прогрессирования инвалидизации составило 13% (ОР 0,87 [ДИ: 0,68–1,11]) и 18% (ОР 0,82 [ДИ: 0,62–1,08]);
• в подгруппе рецидивировавшего вторично-прогрессирующего рассеянного склероза — в пределах 33–37%;
• в основной страте расчетное снижение риска трех- и шестимесячного CDP для нерецидивировавшего SPMS вышло на 14–20% и 29–33%, что позволяет предположить большую эффективность сипонимода среди безрецидивных пациентов;
• отношение рисков в модели Кокса, цензурированной рецидивами (ОР 0,77 [ДИ: 0,62–0,96]), и в моделировании эмпирического распределения (ОР 0,77 [ДИ: 0,63–0,96]) подтверждает более выраженный эффект для шестимесячного CDP, чем трехмесячного, — среди безрецидивных пациентов.

Таким образом, назначение сипонимода привело к сокращению рисков подтвержденного прогрессирования инвалидизации среди пациентов как с рецидивировавшим, так и безрецидивным вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом. Положительный эффект сипонимода на ослабление инвалидизации проявился вне зависимости от его эффекта на снижение частоты рецидивов.

Когнитивные расстройства поражают 50–70% пациентов с рассеянным склерозом, и они более серьезны при прогрессирующей, нежели рецидивирующей, его форме. При этом чаще всего страдает когнитивная скорость обработки (CPS) информации. Для проверки степени ее нарушенности применяют тест на сопоставление символов и цифр (SDMT) и слуховой тест на сложение в заданном темпе (PASAT). Несмотря на то что SDMT требует меньше кратковременной памяти, он считается более надежным и чувствительным. Для оценки визуальной и пространственной памяти используется пересмотренный короткий зрительно-пространственный тест (BVMT-R).

Исходные средние баллы SDMT и PASAT среди пациентов с вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом равнялись 39,09 и 39,10. По прошествии 24-месячной терапии в группе сипонимода улучшение прохождения теста SDMT составило 2,47 пунктов относительно плацебо (p=0,0004). Статистически значимой разницы в тестах PASAT и BVMT-R не отмечено.

Для пациентов с рецидивировавшим SPMS результаты теста SDMT и PASAT благоприятствовали в группе сипонимода: разница с группой плацебо вышла на 2,57 (p=0,0151) и 2,42 баллов (p=0,0275). Для пациентов с безрецидивным SPMS статистически достоверным следует считать улучшения только в тесте SDMT: 2,44 баллов (p=0,0099).

Риск устойчивого изменения результатов теста SDMT на 3 и 4 балла уменьшился на 28,6% (p=0,0002) и 21,3% (p=0,0157) в группе сипонимода — относительно контрольной группы.

Выводы таковы, что сипонимод оказал клинически значимое благотворное влияние на когнитивную скорость обработки информации вне зависимости от статуса рецидивирования вторично-прогрессирующего рассеянного склероза.

«Новартис» также изучила, какой эффект сипонимод оказывает на уровень легких цепей нейрофиламентов (NfL) в крови. Речь идет о цитоскелетном белке нейронов, отражающем степень нейрональных повреждений и обычно повышенным в спинномозговой жидкости и крови пациентов с рассеянным склерозом. Известно, что уровень NfL в крови растет при рецидивирующе-ремиттирующем рассеянном склерозе. Однако систематический анализ его динамики при вторично-прогрессирующем рассеянном склерозе не проводился.

Исходный уровень NfL в крови составлял 30,7 пк/мл в группе сипонимода и 28,8 пг/мл в группе плацебо. По истечении терапии, длившейся более чем 21 месяц, этот показатель уменьшился на 5,7% среди принимавших препарат и, напротив, увеличился на 9,2% в контрольной группе (p=0,0004). При этом в подгруппе рецидивировавшего SPMS уровень NfL упал на 10,5% и вырос на 7,1% соответственно (p=0,0028). Среди безрецидивных пациентов указанные изменения вышли на −2,5% и +10,7% (p=0,0328).

Следовательно, сипонимод, назначаемый пациентам с вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом, обеспечил снижение уровня легких цепей нейрофиламентов в крови как биомаркера нейродегенеративных процессов, притом что их уровень был более выраженным по причине агрессивности данной формы заболевания, если сравнивать с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом.

 

Дополнительные материалы

Impact of Siponimod on Cognition in Patients With Secondary Progressive Multiple Sclerosis: Results From Phase 3 EXPAND Study. [PDF]

Uncoupling the Impact on Relapses and Disability Progression: Siponimod in Relapsing and Non-relapsing Patients With Secondary Progressive Multiple Sclerosis in the Phase III EXPAND Study. [PDF]

Siponimod Reduces Neurofilament Light Chain Blood Levels in Secondary Progressive Multiple Sclerosis Patients. [PDF]