Коротко

  • «Новартис» (Novartis) раскрыла результаты опорных клинических испытаний EXPAND фазы III экспериментального сипонимода (siponimod, BAF312), изученного в терапии вторично-прогрессирующего рассеянного склероза. Продемонстрировано статистически значимое уменьшение риска прогрессирования инвалидизации в течение трех и шести месяцев — в сравнении с плацебо. Зафиксированы также положительные исходы в отношении других оценочных показателей активности заболевания.
  • Швейцарский фармацевтический гигант намеревается в самое ближайшее время подать в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) заявку на регистрацию сипонимода. В третьем квартале досье будет отправлено в Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA).
  • Если препарат будет одобрен, он станет первым лекарственным средством, модифицирующим течение (ПИТРС) вторично-прогрессирующего рассеянного склероза: за счет замедления прогрессирования инвалидизации, в том числе среди пациентов на безрецидивной стадии и с высокой степенью инвалидности.

Подробности

Рассеянный склероз — хроническое заболевание центральной нервной системы (ЦНС), нарушающее нормальное функционирование головного мозга, зрительных нервов и спинного мозга из-за воспаления и утраты тканей. Развитие рассеянного склероза приводит к нарастающим потерям физических (например, ходьба) и когнитивных (в том числе память) функций. Основные типы этой нейродегенеративной патологии: рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз (RRMS), вторично-прогрессирующий рассеянный склероз (SPMS), первично-прогрессирующий рассеянный склероз (PPMS).

SPMS характеризуется постепенным ухудшением неврологических функций, с течением времени приводящим к прогрессирующему накоплению инвалидизации (необратимой и в основном независящей от рецидивов), которая серьезно влияет на способность пациентов выполнять даже простые каждодневные задачи. Пациенты обычно переходят к SPMS после начальной фазы RRMS — наиболее распространенной (85% первоначальных диагнозов) формы заболевания. У половины больных RRMS в течение десяти лет после постановки диагноза развивается SPMS, и у 90% — в течение 25 лет.

Рассеянным склерозом страдает приблизительно 2,3 млн человек во всем мире.

Клинические исследования охватили 1651 пациентов с вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом и 3,0–6,5 баллами по расширенной шкале степени инвалидизации (EDSS); с медианными 6,0 баллами, предполагающими пользование тростью или костылем во время ходьбы. В среднем срок заболевания исчислялся 16,8 годами, а время с момента превращения патологии в SPMS — 3,8 годами, притом что прогрессирование инвалидизации продолжалось два года до момента участия в исследованиях.

Испытуемые ежедневно получали 2 мг сипонимода или плацебо на протяжении максимум трех лет либо до момента появления предопределенного числа событий подтвержденного прогрессирования инвалидизации (CDP). Первичной конечной точкой было выбрано время до CDP после трех месяцев терапии.

Основные результаты испытаний сипонимода следующие:

  • уменьшение риска подтвержденного прогрессирования инвалидизации по прошествии трех месяцев составило статистически значимый 21% (ОР 0,79; p=0,013);
  • уменьшение риска подтвержденного прогрессирования инвалидизации после шести месяцев вышло к 26% (ОР 0,74; p=0,0058);
  • зафиксировано относительное 23-процентное (p=0,0002) замедление скорости уменьшения объема головного мозга;
  • продемонстрировано 80-процентное ограничение роста объема поражений головного мозга на T2-взвешенных изображениях (p<0,0001);
  • показано снижение на 55% (p<0,0001) частоты пересчитанных на год рецидивов;
  • не выявлено существенных различий с плацебо в тестах на время прохождения 25 футов (T25FW) и согласно субъективному опроснику способности передвигаться (MSWS-12).

Сипонимод в лечении рассеянного склерозаС учетом того, что в группе сипонимода 26% пациентов столкнулись с подтвержденным прогрессированием инвалидизации по истечении трех месяцев, а в группе плацебо — 32%, разница в 6%, пусть даже и получившаяся статистически значимой, по сути весьма мала. Более того, препарату не удалось улучшить мобильность испытуемых, хотя этот показатель весьма важен в клиническом отношении. Эффект сипонимода в сдерживании потери здоровых тканей с сохранением объема головного мозга очевиден, однако он всего лишь является отражением противовоспалительных свойств этого лекарственного средства. По мнению отраслевых экспертов, для полной уверенности в положительном воздействии сипонимода было бы неплохо провести еще одно клиническое испытание. Ну а пока нельзя безапелляционно утверждать, что этот медикамент действительно эффективен при рассеянном склерозе.

Сипонимод — пероральный избирательный модулятор сфингозин-1-фосфатного рецептора (S1PR) подтипов 1 (S1PR1) и 5 (S1PR5). Связываясь с S1PR1 на лимфоцитах, сипонимод препятствует их миграции в центральную нервную систему (ЦНС), обеспечивая противовоспалительный эффект. Молекула, проникая в ЦНС, связывается с S1PR5 на олигодендроцитах и астроцитах, модулируя разрушительную клеточную активность и помогая уменьшать ухудшение неврологических функций, ассоциированных с SPMS.

В портфеле «Новартис» есть «Гилениа» (Gilenya, финголимод), одобренный в сентябре 2010 года для ведения рецидивирующе-ремиттирующего рассеянного склероза. В 2016 и 2017 гг. препарат заработал 3,15 и 3,23 млрд долларов. В следующем году, впрочем, денежный поток начнет иссякать в связи с появлением менее дорогостоящих дженериков финголимода. Именно поэтому швейцарский фармгигант обеспокоен быстрым вводом в строй перспективной замены.

«Мосмедпрепараты»

https://www.youtube.com/watch?v=_GKjsKYqwXM

Финголимод, будучи неспецифическим модулятором S1P, связывается с его рецепторами 1, 3, 4 и 5 (S1PR1, S1PR3, S1PR4 и S1PR5), вот почему его назначение ассоциировано с риском мерцательной брадиаритмии и атриовентрикулярной блокады. Он способен вызвать подъем уровней печеночных трансаминаз и билирубина, тем самым приведя к поражению печени.

Сипонимод благодаря своей избирательности избавлен от указанных проблем в профиле безопасности.

Прямым конкурентом сипонимода является озанимод (ozanimod), разрабатываемый «Селджен» (Celgene) избирательный агонист точно таких же подтипов сфингозин-1-фосфатного рецептора — S1PR1 и S1PR5. Он успешно прошел клинические испытания SUNBEAM и RADIANCE Part B фазы III в терапии рецидивирующего рассеянного склероза, но регулятор отказал в регистрации, истребовав дополнительные доклинические и клинические фармакологические данные. Молекула попутно изучается в лечении других аутоиммунных воспалительных состояний, включая неспецифический язвенный колит и болезнь Крона.

Сипонимод в лечении рассеянного склероза
Отраслевой конвейер модуляторов S1P-рецепторов. Изображение: Biomolecules & Therapeutics 2017; 25(1): 80-90.

«Новартис» продвигает «Экставиа» (Extavia, интерферон бета-1b), разрешенный при рецидивирующем рассеянном склерозе. В Европе спектр показаний расширен на вторично-прогрессирующую форму в активной фазе, подтвержденной наличием рецидивов, а также на пациентов с единичным клиническим проявлением с активным воспалительным процессом, указывающим на высокий риск развития клинически достоверного рассеянного склероза. В 2016 и 2017 гг. «Экставиа» сгенерировал 159 и 161 млн долларов.

Фармгиганту из Базеля удалось также выпустить «Глатопу» (Glatopa, глатирамера ацетат) — генерические версии 20- и 40-мг «Копаксона»(Copaxone, глатирамера ацетат), бестселлера «Тева фармасьютикал индастриз» (Teva Pharmaceutical Industries), назначаемого в случае рецидивирующе-ремиттирующего рассеянного склероза.

«Мосмедпрепараты»

В двух опорных клинических испытаниях ASCLEPIOS I и ASCLEPIOS II фазы III находится офатумумаб (ofatumumab), проверяемый при рецидивирующем рассеянном склерозе: рецидивирующе-ремиттирующем и вторично-прогрессирующем с рецидивами. Это моноклональное антитело было одобрено в октябре 2009 года для терапии хронического лимфолейкоза, но в январе текущего года «Новартис» приняла решение свернуть продажи «Арзерра» (Arzerra, офатумумаб) по причине низкого спроса и высокой конкуренции. Поскольку офатумумаб таргетирован на CD20-антиген B-лимфоцитов — аналогичную мишень невероятно успешного «Окревуса» (Ocrevus, окрелизумаб) авторства «Рош» (Roche), он всенепременно докажет эффективность при рассеянном склерозе.

Сипонимод в лечении рассеянного склероза
В ближайшей перспективе сектора рассеянного склероза только «Окревус» (Ocrevus, окрелизумаб) и «Лемтрада» (Lemtrada, алемтузумаб) будут демонстрировать явный рост спроса. Изображение: EP Vantage.

Роман Дмитриев

Научный эксперт R&A-офиса Mosmedpreparaty.ru.

Дополнительная информация о Романе и его контактные данные доступны в разделе «Научно-исследовательский офис».

Присоединиться к обсуждению

1 комментарий

Расскажите нам, что вы думаете о написанном. Не исключено, у вас есть комментарии, дополнения или даже замечания. Mosmedpreparaty.ru приветствует читательские отклики и критику.

Обращаем особое внимание, что Mosmedpreparaty.ru вступает в переписку по любым вопросам за исключением обозначенных в п. 5 «Пользовательского соглашения», на которые никогда и ни при каких обстоятельствах не реагирует и не отвечает.

Ваш адрес email не будет опубликован.

  1. Уведомление: Сипонимод против рассеянного склероза: новые доказательства эффективности | МОСМЕДПРЕПАРАТЫ