«Акейджин» (Achaogen) заручилась дозволением Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) на «Земдри» (Zemdri, плазомицин) — новый аминогликозидный антибиотик, предназначенный для терапии осложненных инфекций мочевыводящих путей (cUTI), включая пиелонефрит, у пациентов 18 лет и старше.

Под осложненными инфекциями мочевыводящих путей понимается таковые, когда заболеванию сопутствуют осложняющие факторы мочеполового тракта: например, его структурные или функциональные нарушения. Среди последних: непроходимость мочевыводящих путей, неврологическая задержка мочевыделения, иммуносупрессия, почечная недостаточность, камни в почках, постоянный катетер и др. Существующие способы терапии зачастую сталкиваются с резистентностью энтеробактерий как основной причины этой формы инфекции. Недостаточная эффективность лечения приводит к рецидивам, повторным госпитализациями, повышенному риску заболеваемости и смертности.

Рекомендовано использовать «Земдри» как резервный антибиотик, то есть только в том случае, если ограничены или отсутствуют иные варианты лечения. Для снижения риска развития лекарственной резистентности и сохранения эффективности препарата, следует убедиться, что инфекция вызвана чувствительными к нему микроорганизмами.

Инструкция к «Земдри» снабжена «чернорамочными» предупреждениями, свидетельствующими о росте рисков нефротоксичности у пациентов с нарушениями почечных функций, пожилых или получающих сопутствующие нефротоксичные лекарственные средства. Заявлено о случаях необратимой ототоксичности, проявляющейся потерей слуха, тиннитусом (шумом в ушах), вертиго (головокружением). Из прочих рисков: нейромышечная блокада и вредное эмбриональное воздействие.

Клинические исследования EPIC фазы III охватили 609 человек, которым назначали внутривенные плазомицин (15 мг/кг один раз в день) или меропенем (1 г каждые восемь часов). Было разрешено переходить на пероральные антибактериальные препараты, такие как левофлоксацин, — после минимум четырех и максимум семи дней внутривенной терапии. Курс лечения продолжался от семи до десяти дней.

Эффективность была оценена на популяции пациентов, которые полностью прошли терапию и у которых изначально был как минимум один уропатоген. Из выборки были исключены те участники, микроорганизмы которых характеризовались резистентностью к препаратам.

«Земдри» продемонстрировал не худшую эффективность, чем меропенем, если отталкиваться от двух первичных конечных точек: композитного излечения на пятый день и в день визита для оценки излечения (17-й день ± 2 дня). Под указанным критерием понималась регрессия или улучшение клинических симптомов и микробиологическая эрадикация (количество всех исходных уропатогенов уменьшилось до менее чем 104 КОЕ/мл).

Тем не менее биржевые котировки «Акейджин» обвалились на четверть, поскольку регулятор не одобрил «Земдри» для еще одного заявленного в регистрационном досье показания — инфекций кровотока (BSI). По мнению FDA, результаты клинических испытаний CARE фазы III не предоставили убедительных доказательств эффективности плазомицина. Да, новый антибиотик обеспечил 71-процентное относительно колистина (colistin) снижение смертности по любой причине на 28-й день после начала лечения пациентов с инфекциями кровотока, вызванными устойчивыми к карбапенемам энтеробактериями, однако скромная выборка из четырех десятков участников не удовлетворила статистическую гипотезу. Очевидно, врачи всё же будут выписывать «Земдри» вне инструкции ввиду ограниченности вариантов терапии.

Внутривенный плазомицин (plazomicin) является следующим поколением аминогликозидов, которые уже более 50 лет успешно используются для лечения серьезных бактериальных инфекций. Однако распространенность устойчивости к нынешним аминогликозидам делает их куда менее пригодными. Полусинтетический плазомицин, связывающий бактериальную 30S-субъединицу рибосом и тем самым подавляющий нормальный белковый синтез, разработан путем химической модификации сизомицина (sisomicin). Активность молекулы сохраняется даже в случае энтеробактерий, резистентным к карбапенемам (CRE) или продуцирующих бета-лактамазы расширенного спектра (ESBL).

Плазомицин (plazomicin).Как ожидается, к 2025 году продажи плазомицина выйдут к 460 млн долларов: 170 млн долларов против cUTI и 290 млн долларов против BSI.

В августе 2017 года FDA одобрило комбинированный инъекционный антибиотик «Вабомер» (Vabomere, меропенем + ваборбактам), разработанный «Зе Медисинс компани» (The Medicines Company) для лечения взрослых пациентов с осложненными инфекциями мочевыводящих путей, включая пиелонефрит, вызванных чувствительными к препарату энтеробактериями (Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae и комплексный вид Enterobacter cloacae).

Плазомицин активен in vitro и при манифестных инфекциях против большинства изолятов следующих аэробных грамотрицательных бактерий: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Enterobacter cloacae. Для следующих микроорганизмов доступны подтверждающие данные активности плазомицина in vitro, однако нет надежных сведений о его клинической значимой: Citrobacter freundii, Citrobacter koseri, Enterobacter aerogenes, Klebsiella oxytoca, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Providencia stuartii, Serratia marcescens. Плазомицин не работает in vitro против стрептококков (включая Streptococcus pneumoniae), энтерококков (включая Enterococcus faecalis, E. faecium), анаэробов, Stenotrophomonas maltophilia и Acinetobacter spp, он проявляет переменную активность в отношении Pseudomonas aeruginosa.

Резистентность к аминогликозидам включает следующие процессы:

  • образование аминогликозидмодифицирующих ферментов (AME): плазомицин не ингибируется ацетилтрансферазами (AAC), фосфотрансферазами (APH) и нуклеотидилтрансферазами (ANT), влияющими на такие аминогликозиды, как гентамицин (gentamicin), амикацин (amikacin) и тобрамицин (tobramycin);
  • альтерации рибосомальной мишени посредством синтеза 16S-рРНК метилтрансфераз: плазомицин, как и другие аминогликозиды, неактивен в отношении бактериальных изолятов, их продуцирующих;
  • усиление экспрессии эффлюксных насосов: плазомицин может снижать свою активность против энтеробактерий со сверхэкспрессией определенных эффлюксных насосов, например acrAB-tolC;
  • уменьшение проницаемости бактериальной стенки за счет потери поринов внешней мембраны: плазомицин может снижать свою активность против энтеробактерий с недостаточной экспрессией поринов вроде ompF или ompK36.

Национальный форум и международная специализированная выставка «Импортозамещение-2018»

К 2024 году Россия вполне способна войти в число пяти крупнейших экономик планеты и добиться темпов экономического роста выше мировых. Для этого необходимо проводить в жизнь технологическую революцию, важнейшей основой которой является непрерывный процесс импортозамещения. Парадигма последнего предполагает значительный рост отечественного производства и создание новых рабочих мест.

В профильной программе мероприятия:
«Фарма-2030»: новые пути развития производства и повышения конкурентоспособности на внешних рынках;
→ Современные информационные технологии: фокус на «цифровую медицину».

Организаторы: Правительство Российской Федерации, Минпромторг, профильные министерства и ведомства.
Дата проведения: 11–13 сентября 2018 года.
Место проведения: «Крокус Экспо», павильон 2, г. Москва.
Официальный сайт: https://www.imzam-forum.ru/.