ЧТО СЛУЧИЛОСЬ. Антибиотик цефидерокол (cefiderocol), разработанный японской «Сионоги и Ко» (Shionogi & Co.), успешно лечит пациентов с бактериальными инфекциями, устойчивыми к назначению карбапенемов — спасительных препаратов последней надежды.
ДЛЯ СПРАВКИ. «Фетроя» (Fetroja, цефидерокол) одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для лечения осложненных инфекций мочевыводящих путей (в том числе с острым пиелонефритом) и внутрибольничной бактериальной пневмонии или вентилятор-ассоциированной бактериальной пневмонии.
«Феткроя» (Fetcroja, цефидерокол) разрешен Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) для лечения инфекций, вызванных аэробными грамотрицательными микроорганизмами, если иные варианты терапии отсутствуют.
Цефидерокол: новый цефалоспорин, который обходит любую антибиотикорезистентность
Антибиотик «Фетроя» проникает в бактерии как троянский конь.
ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО. Резистентность бактерий к антибиотикам — одна из величайших глобальных проблем нашего времени, представляющая собой большую угрозу для здоровья населения в связи с тем, что всё чаще инфекции становится невозможным вылечить. [1]
С момента распространения грамотрицательных бактерий, продуцирующих бета-лактамазы расширенного спектра (ESBL), которые, помимо пенициллинов, придают устойчивость к цефалоспоринам и монобактамам, [2] карбапенемы стали использоваться в качестве терапии спасения [3]. Карбапенемы, которые относятся к классу бета-лактамных антибиотиков и которые очень эффективны при тяжелых и высокорисковых бактериальных инфекциях, обычно назначают в качестве антибиотиков последней линии терапии при инфекциях с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ).
После внедрения карбапенемов в клиническую практику грамотрицательные бактерии, быстро выработавшие к ним устойчивость, распространились по всему миру. [4] Резистентные к карбапенемам микроорганизмы (в том числе способные продуцировать карбапенемазу [5]), такие как Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter baumannii, [6] попали в подготовленный Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) в 2017 году список приоритетных бактерий, для борьбы с которыми срочно требуется создание новых антибиотиков. [7]
Согласно европейскому эпидемиологическому обзору образца 2020 года, резистентность к карбапенемам была присуща 38,0% изолятов Acinetobacter spp., 17,8% — Pseudomonas aeruginosa, 10,0% — Klebsiella pneumoniae. [8]
АНАЛИЗ. Систематический обзор, изучивший применение цефидерокола в клинической практике, охватил 19 публикаций (вышедших до конца января 2022 года) и 172 пациента с серьезными инфекциями, вызванными карбапенем-резистентными грамотрицательными бактериями.
Цефидерокол использовался для лечения респираторных инфекций (n=84), бактериемии или сепсиса (n=40), остеоартикулярных инфекций (n=2), осложненных инфекций мочевыводящих путей (n=28), интраабдоминальных инфекций (n=8), инфекций кожи (n=2), менингита (n=1), эндокардита (n=1).
Основные бактериальные агенты: Acinetobacter baumannii (n=70), Pseudomonas aeruginosa (n=47), Klebsiella pneumoniae (n=36), Stenotrophomonas maltophilia (n=6), Enterobacter cloacae (n=3), Escherichia coli (n=3), Acinetobacter nosocomialis (n=2), Acinetobacter xylosidans (n=1), Enterobacter hormaechei (n=1).
Цефидерокол в основном назначался по 2 г каждые 8 часов с коррекцией дозы при нарушенной почечной функции.
Средняя продолжительность лечения составила 26,6±23,7 дня (4–102 дней).
В двух третях случаев (62%) пациенты прошли монотерапию цефидероколом. В одной трети (38%) получили комбинированное лечение: к цефидероколу добавлялся другой антибиотик — колистин, фосфомицин, цефтазимид и авибактам, тигециклин, метронидазол, амикацин, ципрофлоксацин, амфотерицин B, азтреонам, левофлоксацин, линезолид, моксифлоксацин, рифампицин, тейкопланин, тобрамицин.
ЭФФЕКТИВНОСТЬ. По итогам вылечились 67% пациентов, которым назначали цефидерокол. На антибиотик не ответили 28% больных.
Если говорить о типе первичной инфекции, то в случае внутрибольничной бактериальной пневмонии (HABP) или вентилятор-ассоциированной бактериальной пневмонии (VABP) клиническое выздоровление и клинический провал отмечены для 61% и 30% пациентов соответственно. Среди других типов первичной инфекции 81% излечились и 19% не ответили на применение цефидерокола.
Мононазначение цефидерокола оказалось успешным в 69% случаев, комбинированная терапия — в 63%.
ПЛЮС. «Сионоги и Ко» поделилась наблюдениями за исходами применения цефидерокола в реальной клинической практике.
Обновленные данные, собираемые в продолжающемся ретроспективном исследовании PROVE, установили, что назначение цефидерокола обеспечило клиническое излечение для 63% (n=48/76) и 63% (n=76/120) пациентов, госпитализированных с бактериальными инфекциями, вызванными соответственно Acinetobacter baumannii и Pseudomonas aeruginosa. При этом первая грамотрицательная бактерия была в 96% случаев устойчивой к карбапенемам, вторая — в 97%.
ОДНАКО. Необходимо понимать, что цефидерокол — не панацея. К этому антибиотику может вырабатываться устойчивость.
Цефидерокол способен преодолевать большинство механизмов резистентности к бета-лактамам, включая бета-лактамазы, мутации порина и эффлюксных насосов. Резистентность к цефидероколу встречается редко, в том числе среди бактериальных изолятов, устойчивых к карбапенемам, цефтазидиму/авибактаму, цефтолозану/тазобактаму и колистину.
Тем не менее систематический обзор исследований (опубликованных до мая 2022 года) выявил достоверные факты резистентности к цефидероколу.
Сделаны предварительные выводы, что устойчивость к цефидероколу связана с комбинацией механизмов резистентности. Отдельно эти механизмы обычно недостаточны для повышения минимальной ингибирующей концентрации антибиотика выше пороговых. Сочетание бета-лактамаз со снижением проницаемости (из-за мутаций, затрагивающих порины или сидерофорные рецепторы) и мутациями в пенициллин-связывающем белке 3 (PBP-3) как мишени антибиотика, является, как утверждается, наиболее распространенной причиной резистентности к цефидероколу.
Устойчивость к цефидероколу может развиться даже без его назначения ввиду перекрестной резистентности к другим антибиотикам.
Как бы то ни было, перед любым назначением цефидерокола имеет смысл проводить тест на чувствительность патогена, вызвавшего инфекцию.
ЧТО ЖЕ ДЕЛАТЬ. Новейшие антибиотики следует приберегать для использования только в крайнем случае — иначе на излечение не останется никаких шансов.
Рабочим вариантом видится проверка перенацеливания существующих лекарственных средств для борьбы с инфекциями с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ). Так, например, зидовудин, старый препарат для терапии ВИЧ, обладает синергичным действием, усиливающим эффекты фосфомицина, цефтазидима/авибактама, колистина и тигециклина против резистентных изолятов Klebsiella pneumoniae. [1]
В случае цефидерокола резистентность, опосредованная сериновыми бета-лактамазами, может быть обойдена добавлением авибактама. [2] [3] [4]
Ну и, разумеется, фармотрасли необходимо продолжать изобретать новые антибактериальные препараты.
