Главное
«Пфайзер» (Pfizer) доложила об успешной позднестадийной клинической проверке новой противомикробной комбинации, составленной из азтреонама (aztreonam) и авибактама (avibactam), для лечения серьезных бактериальных инфекций, вызванных грамотрицательными микроорганизмами, в том числе с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ).
Во второй половине 2023 года «Пфайзер» намеревается отправить регистрационное досье регуляторам в США, Европе, Великобритании и Китае.
Мировые коммерческие права на сочетание азтреонама с авибактамом принадлежат «Пфайзер» — за исключением США и Канады, где ими владеет «ЭббВи» (AbbVie).
«Ксакдуро»: новый антибиотик для лечения тяжелой пневмонии
Сульбактам с дурлобактамом против антибиотикорезистентной бактериальной пневмонии — внутрибольничной или вентилятор-ассоциированной.
Подробности
Комбинация из азтреонама и авибактама была проверена в двух клинических испытаниях фазы III (рандомизированных, ) — REVISIT (NCT03329092) и ASSEMBLE (NCT03580044).
Первое исследование изучило азтреонам и авибактам (ATM–AVI) с дополнительным метронидазолом (MTZ) или без него, осуществив сравнение с меропенемом (MER) вкупе с колистином (COL) или без него, в ходе лечения осложненных интраабдоминальных инфекций (cIAI) или нозокомиальной пневмонии, включая внутрибольничную пневмонию (HAP) и вентилятор-ассоциированную пневмонию (VAP).
Проверка проводилась в регионах с эндемической или только формирующейся резистентностью к карбапенемам и при подозрении на наличие металло-бета-лактамазо-продуцирующих патогенов с множественной лекарственной устойчивостью.
Исходы клинического испытания REVISIT (NCT03329092)
| Клинический показатель | ATM–AVI ± MTZ | MER ± COL | Дельта | |
|---|---|---|---|---|
| Частота выздоровления, cIAI, ITT (%) | 76,4 | 74,0 | 2,4 | |
| Частота выздоровления, cIAI, CE (%) | 85,1 | 79,5 | 5,6 | |
| Частота выздоровления, HAP/VAP, ITT (%) | 45,9 | 41,7 | 4,3 | |
| Частота выздоровления, HAP/VAP, CE (%) | 46,7 | 54,5 | −7,8 | |
| Смертность по любой причине в течение 28 дней, cIAI (%) | 1,9 | 2,9 | −1,0 | |
| Смертность по любой причине в течение 28 дней, HAP/VAP (%) | 10,8 | 19,4 | −8,6 | |
| Серьезные нежелательные явления (%) | 19,3 | 18,2 | — |
CE (clinically evaluable) — выборка пациентов, пригодных для клинической оценки, то есть только тех, кто полностью прошел лечение в соответствии с протоколом.
В гораздо более мелком исследовании ASSEMBLE, остановленном из-за недостаточного набора пациентов, 41,7% участников (n=5/12), получивших ATM–AVI ± MTZ, излечились, тогда как в группе, проходившей наилучшую доступную терапию, этого не произошло вовсе: 0% (n=0/3).
Экспертные комментарии
Устойчивость к противомикробным препаратам (AMR), особенно в случае грамотрицательных бактерий, широко признана одной из самых больших угроз для человечества. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) наделила разработку новых методов лечения инфекций, вызванных этими микроорганизмами, критическим статусом, требующим незамедлительных действий [1]. В 2019 году было зарегистрировано 1,27 млн смертей по причине AMR [2]. Без надлежащего решения проблемы антибиотикорезистентности ситуация будет только ухудшаться, а рутинные медицинские процедуры окажутся слишком рискованными [3].
Азтреонам (aztreonam) представляет собой моноциклический синтетический бактерицидный бета-лактамный антибиотик, обладающий схожим с пенициллином механизмом действия. Азтреонам, с очень высокой аффинностью связывающийся с пенициллин-связывающим белком 3 (PBP3) и со слабым сродством связывающийся с пенициллин-связывающим белком 1A (PBP1A), ингибирует сшивание пептидогликана, основу клеточной стенки бактерий.
Авибактам (avibactam) — не бета-лактамный ингибитор бета-лактамаз широкого спектра действия. Авибактам образует не подвергающуюся гидролизу ковалентную связь с ферментом. Он ингибирует бета-лактамазы (по Ambler) класса А (KPC, CTX-M, TEM, SHV) и класса С (AmpC), а также некоторые сериновые бета-лактамазы класса D (OXA-23, OXA-48). Авибактам не ингибирует бета-лактамазы класса В (металло-бета-лактамазы), такие как VIM-2, VIM-4, SPM-1, BcII, NDM-1, Fez-1, и не способен ингибировать многие бета-лактамазы класса D. Авибактам не обладает клинически значимой антибактериальной активностью in vitro.
Металло-бета-лактамазы (MBL) — класс бета-лактамазных ферментов, которые не ингибируются существующими ингибиторами бета-лактамаз и которые гидролизуют почти все бета-лактамные антибиотики за исключением монобактамов, таких как азтреонам. При этом, однако, монобактамы разрушаются другими бета-лактамазами, которые бактерии часто продуцируют параллельно с MBL, что ограничивает клиническую целесообразность монотерапии азтреонамом.
Добавление авибактама к азтреонаму восстанавливает активность последнего против микроорганизмов, одновременно продуцирующих MBL и другие бета-лактамазы, что критически важно в условиях засилья грамотрицательных бактерий с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) [4] [5] [6] [7].
Исходы REVISIT (NCT03329092) таковы, что азтреонам c авибактамом превзошел контрольные показатели как по абдоминальным инфекциям, так и пневмонии, если отталкиваться от анализа ITT, но проиграл по пневмонии в ходе анализа CE. Наиболее примечательным результатом стало значительное улучшение показателя смертности по любой причине среди пациентов с пневмонией.
Согласно отраслевым оценкам, финансовая отдача от грядущего противомикробного препарата прогнозируется незначительной: к 2028 году он заработает приблизительно 76 млн долларов. Связано это с тем, что новинка будет, очевидно, использоваться исключительно в качестве лекарства последней надежды, когда все другие не справились.
Азтреонам применяется в клинической практике с 1986 года, тогда как авибактам, разработанный «Актавис» (Actavis) при поддержке «АстраЗенека» (AstraZeneca), — с 2015 года, когда вышел на рынок под брендовым наименованием «Авиказ» (Avykaz) в виде сочетания с цефтазидимом (ceftazidime), цефалоспориновым антибиотиком третьего поколения.
