Главное
«Китруда» (Keytruda, пембролизумаб) одобрен для лечения местнораспространенного неоперабельного или метастатического рака желчевыводящих путей.
Пембролизумаб (pembrolizumab) следует применять вместе с химиотерапевтическими гемцитабином и цисплатином.
Расширения списка показаний этого блокатора PD-1 авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.) было санкционировано Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в начале ноября 2023 года.
Что такое рак желчевыводящей системы
Рак желчевыводящей системы — гетерогенная группа относительно редких злокачественных опухолей билиарного тракта, включающая внутрипеченочную и внепеченочную холангиокарциному (рак желчных протоков), рак желчного пузыря и рак большого сосочка двенадцатиперстной кишки (рак Фатерова сосочка).
Рак желчевыводящей системы обычно диагностируется на поздних стадиях, когда излечивающая хирургическая операция невозможна, а прогноз неблагоприятный [1].
Было осуществлено множество клинических испытаний, оценивших таргетную терапию рака желчевыводящей системы при помощи VEGF-ингибиторов «Цирамза» (Cyramza, рамуцирумаб) и экспериментального «Рецентин» (Recentin, цедираниб), EGFR-ингибиторов «Тарцева» (Tarceva, эрлотиниб), «Эрбитукс» (Erbitux, цетуксимаб), «Вектибикс» (Vectibix, панитумумаб), а также экспериментального пантирозинкиназного ингибитора мерестиниб (merestinib) [2] [3] [4] [5] [6].
Однако стандарт первой линии терапии прогрессирующего рака желчевыводящей системы, представленный химиопрепаратами гемцитабином и цисплатином, оставался неизменным в течение последнего десятилетия. Указанное лечение ассоциировано с медианой общей выживаемости (OS) на уровне 11,7 месяца и оценочной 24-месячной выживаемостью в пределах 15% [7], что приводит к выводу о необходимости в новых методах лечения неоперабельного рака желчевыводящей системы [8] [9].
В терапии второй линии местнораспространенной или метастатической холангиокарциномы, прежде прошедшей лечение, применяются такие таргетные препараты, как «Пемазир» (Pemazyre, пемигатиниб), «Труселтик» (Truseltiq, инфигратиниб) и «Тибсово» (Tibsovo, ивосидениб), разработанные соответственно «Инсайт» (Incyte), «Бриджбайо» (BridgeBio) и «Аджиос фармасьютикалс» (Agios Pharmaceuticals), купленной «Сервье» (Servier), — первые два при наличии слияния или перестройки FGFR2, третий при наличии мутации IDH1. Таргетная терапия оправдана: у 40–50% пациентов с раком желчевыводящей системы присутствуют определенные онкогенные мутации. Осталось определиться с лечением при других
«Китруда»: эффективность и безопасность лечения рака желчевыводящих путей
Клиническое испытание KEYNOTE-966 (NCT04003636) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) пригласило взрослых пациентов (n=1069) с распространенным (метастатическим) и/или неоперабельным (местнораспространенным) раком желчевыводящих путей (внутри- или внепеченочная холангиокарцинома либо рак желчного пузыря), ранее не проходившим системную терапию для лечения распространенного заболевания.
Участникам назначали пембролизумаб (pembrolizumab) вместе с гемцитабином и цисплатином либо только два последних химиотерапевтических препарата — до момента прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
Первичная конечная точка эффективности лечения была установлена общей выживаемостью (OS), среди вторичных конечных точек: выживаемость без прогрессирования (PFS), частота общего ответа (ORR), длительность ответа (DoR).
Добавление «Китруды» к химиотерапии привело к снижению риска смерти на 17%: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,83 (95% ДИ [здесь и далее]: 0,72–0,95; p=0,0034).
В группе комбинированного лечения медиана OS составила 12,7 месяца (11,5–13,6) — против 10,9 месяца (9,9–11,6) в группе стандартной терапии.
Оценочная частота выживаемости на протяжении 12 месяца составила 52% (47–56) — против 44% (40–48), а в течение 24 месяцев: 25% (21–29) — против 18% (15–22).
Преимущество от добавления «Китруды» не зависело от статуса экспрессии PD-L1. Так, в подгруппах пациентов с CPS <1 или ≥1 снижение риска смерти получилось равным 16% (HR 0,84 [0,62–1,14]) и 15% (HR 0,85 [0,72–1,00]).
Подключение пембролизумаба обеспечило снижение риска смерти или прогрессирования заболевания на 14%: HR 0,86 (0,75–1,00). Медиана PFS вышла к 6,5 месяца (5,7–6,9) — против 5,6 месяца (5,1–6,6). Впрочем, статистически значимым данное расхождение не оказалось.
Показатель ORR в группе «Китруды» составил 29% (25–33), включая 2,1% полных ответов (CR) и 27% частичных ответов (PR), — против ORR 29% (25–33), в том числе CR 1,3% и PR 27%.
Медиана DoR получилась равной 8,3 месяца (6,9–10,2) — против 6,8 месяца (5,7–7,1).
Экспертные комментарии
Первым среди блокаторов PD-(L)1, одобренных для лечения местнораспространенного или метастатического рака желчевыводящих путей, стал «Имфинзи» (Imfinzi, дурвалумаб), продвигаемый «АстраЗенека» (AstraZeneca). Соответствующее разрешение со стороны Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) было получено в начале сентября 2022 года.
«Имфинзи»: иммуноонкологическое лечение рака желчевыводящей системы
Дурвалумаб следует добавлять к химиотерапии внутрипеченочной и внепеченочной холангиокарциномы, рака желчного пузыря, рака Фатерова сосочка.
Дурвалумаб был проверен в клиническом испытании TOPAZ-1 (NCT03875235) фазы III среди взрослых пациентов (n=685) с неоперабельной, местнораспространенной или метастатической аденокарциномой желчевыводящих путей (включая внутрипеченочную и внепеченочную холангиокарциному, карциному желчного пузыря), ранее не проходившей системную терапию.
Добавление «Имфинзи» к химиотерапии (гемцитабин и цисплатин) обеспечило снижение риска смертельного исхода на 20%: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,80 (95% ДИ [здесь и далее]: 0,66–0,97; p=0,021).
Медиана общей выживаемости (OS) вышла к 12,8 месяца (11,1–14,0) — против 11,5 месяца (10,1–12,5) в контрольной группе.
Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) достигла 7,2 месяца (6,7–7,4) — против 5,7 месяца (5,6–6,7). Риск смерти или прогрессирования заболевания снизился на 25%: HR 0,75 (0,63–0,89; p=0,001).
Медиана DoR получилась равной 8,3 месяца (6,9–10,2) — против 6,8 месяца (5,7–7,1).
