Главное
«Венаторекс фармасьютикалс» (Venatorx Pharmaceuticals) поделилась результатами успешной клинической проверки экспериментального внутривенного комбинированного антибиотика, представляющего собой сочетание цефепима (cefepime) с таниборбактамом (taniborbactam).
Цефепим с таниборбактамом прошел опорное клиническое испытание лечения осложненных инфекций мочевыводящих путей (cUTI), засвидетельствовавшее его превосходящую эффективность в сравнении со стандартной терапией в лице меропенема (meropenem).
Заявка на регистрацию нового препарата запланирована к отправке в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) ближе к концу текущего года. Если регулятор одобрит, новый антибиотик поступит на рынок ориентировочно в середине 2023 года.
В сентября 2018 года «Венаторекс» выдала «Эверест медисинс II» (Everest Medicines II) лицензию на разработку, регистрацию и коммерциализацию цефепима с таниборбактамом в Китае, Южной Корее и странах Юго-Восточной Азии. За это будет получено до 114 млн долларов (авансом и по мере продвижения проекта), а также роялти от реализации готового лекарственного средства.
В апреле 2020 года «Венаторекс» договорилась с Глобальным партнерством по научным исследованиям и разработке антибиотиков (GARDP) о дистрибуции доступного по цене цефепима с таниборбактамом в странах с низким и доходом ниже среднего. GARDP — некоммерческая организация, разрабатывающая новые методы лечения лекарственно-устойчивых инфекций, представляющих наибольшую угрозу для здоровья. GARDP учреждена в 2016 году Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) и Инициативой по лекарствам от забытых болезней (DNDi).
Цефепим с таниборбактамом: клиническая проверка
Клиническое исследование CERTAIN-1 (NCT03840148) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, с активным препаратом сравнения, многоцентровое, международное) пригласило взрослых пациентов (n=661) с осложненными инфекциями мочевыводящих путей (включая острый пиелонефрит) и пиурией.
Участникам внутривенно назначали каждые 8 часов либо цефепим с таниборбактамом (2,5 г), либо меропенем (1 г) — на протяжении 7 дней (или до 14 дней в случае бактериемии).
Первичная конечная точка эффективности лечения была заявлена композитным показателем, сочетающим микробиологическую эрадикацию (титр любого грамотрицательного патогена, обнаруженного на момент начала исследования, опустился ниже 103 КОЕ/мл) и симптоматический клинический успех (разрешение симптомов или их возвращение к исходному состоянию до заболевания, при этом пациент остается в живых и не получает дополнительной антибиотикотерапии), — на дату контроля излеченности (период 19–23 дней).
Группа цефепима с таниборбактамом продемонстрировала статистически значимую нехудшую эффективность в сравнении с группой меропенема: к первичной конечной точке вышли 70,0% пациентов — против 58,0% в контрольной группе (разница составила 11,9% [95% ДИ: 2,4–21,6]).
При этом превосходство экспериментального антибактериального лечения над стандартной терапией сохранялось и на более поздних сроках клинической оценки (период 28–35 дней).
Частота нежелательных явлений, возникших в ходе лечения, составила 35,5% в группе цефепима с таниборбактамом — против 29,0% в группе меропенема. Серьезные неблагоприятные события зарегистрированы для 2,0% и 1,8% испытуемых соответственно. Нежелательные явления привели к прекращению лечения 3,0% и 0,9% участников.
Цефепим с таниборбактамом: механизм действия
Бета-лактамный антибиотик цефепим (cefepime), относящийся к цефалоспоринам четвертого поколения, на протяжении свыше двух десятилетий широко применяется для борьбы с чувствительными грамотрицательными и грамположительными бактериями. Цефепим действует бактерицидно, нарушая синтез клеточной стенки микроорганизмов. Большинство штаммов бактерий Enterococcus spp., в том числе Enterococcus faecalis, метициллинрезистентные стафилококки, Stenotrophomonas maltophilia (ранее известная как Xanthomonas maltophilia и Pseudomonas maltophilia), Clostridium difficile не чувствительны к цефепиму.
Добавление таниборбактама (taniborbactam, VNRX-5133), ингибитора сериновых и металло-бета-лактамаз, к цефепиму представляет собой вариант терапии пациентов с серьезными бактериальными инфекциями, вызванными трудно поддающимися лечению лекарственно-устойчивыми грамотрицательными бактериями, в первую очередь карбапенем-резистентными Enterobacterales (CRE) и карбапенем-резистентными Pseudomonas aeruginosa (CRPA). Многие из этих микроорганизмов также обладают множественной лекарственной устойчивостью к аминогликозидам, хинолонам и бета-лактамам посредством экспрессии бета-лактамаз классов A, B, C и D. К таким патогенам относятся бактерии, продуцирующие бета-лактамазы расширенного спектра действия (ESBL), бета-лактамазы AmpC и/или одновременно продуцирующие ESBL и бета-лактамазы AmpC, KPC, OXA, NDM, VIM. Таниборбактам справляется со всеми указанными.
Антибактериальная активность широкого спектра действия, реализуемая цефепимом с таниборбактамом, особенно востребована пациентами из группы высокого риска, для которых любая задержка с эффективным лечением приводит к неоптимальным клиническим исходам.
Цефепим с таниборбактамом также найдут применение для лечения инфекций, вызванных патогенами биотерроризма, такими как Burkholderia spp. и Salmonella spp., и полимикробных инфекций, вызванных как грамотрицательными, так и грамположительными бактериями.
Разработка комбинации цефепима с таниборбактамом частично спонсирована Управлением перспективных биомедицинских исследований и разработок (BARDA), входящим в состав Управления помощника министра по вопросам готовности и реагирования (ASPR) при Министерстве здравоохранения и социальных служб США (HSS)
Цефепим с таниборбактамом: что дальше
В 2022 году начнется клиническое испытание CERTAIN-2 фазы III, которое оценит терапевтическую эффективность цефепима с таниборбактамом в лечении внутрибольничной бактериальной пневмонии (HABP) и вентилятор-ассоциированной бактериальной пневмонии (VABP).
«Венаторекс» и новые антибиотики
Помимо цефепима с таниборбактамом «Венаторекс» разрабатывает пероральный комбинированный антибиотик, сочетающий цефтибутен (ceftibuten), цефалоспорин третьего поколения, и VNRX-7145, ингибитор бета-лактамаз широкого спектра действия на основе бороновой кислоты. VNRX-7145 восстанавливает антибактериальную активность цефтибутена против штаммов Enterobacterales, экспрессирующих ESBL и сериновые карбапенемазы: ESBL класса A, цефалоспориназы класса С и карбапенемазы класса А и D (KPC и OXA-48).
Новинка ориентирована на лечение инфекций, вызванных грамотрицательными бактериями с множественной лекарственной устойчивостью, которые резистентны к стандартным пероральным и внутривенным антибиотикам, включая фторхинолоны, цефалоспорины и карбапенемы. В 2022 году будет осуществлено клиническое испытание фазы III, которое проверит цефтибутен с VNRX-7145 в лечении осложненных инфекций мочевыводящих путей.
«Венаторекс» также занимается новым классом небета-лактамных молекул, которые уничтожают бактерии по тому же селективному механизму, что и бета-лактамы, — блокируя синтез клеточной стенки путем связывания с бактериальными пенициллин-связывающими белками (PBP). Новые молекулы, химически отличающиеся от бета-лактамов, разработаны так, чтобы не поддаваться разрушению никакими бета-лактамазами. Если получится обойти более чем 70-летнюю историю антибиотикорезистентности, подпитываемой бета-лактамазам, этот класс ингибиторов PBP может стать началом новой волны антибактериальной терапии.
Так, «Венаторекс» пробует применить новый класс PBP-ингибиторов к лечению инфекций, вызванных Acinetobacter baumannii с множественной лекарственной устойчивостью, и Neisseria gonorrhoeae.
