Коротко

  • Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) расширило спектр назначений «Венклекста»/«Венкликсто» (Venclexta/Venclyxto, венетоклакс), разрешив его применение против прежде нелеченного острого миелоидного лейкоза (AML) у пациентов в возрасте 75 лет и старше или тех, кому ввиду сопутствующих заболеваний противопоказана интенсивная индукционная химиотерапия. Венетоклакс (venetoclax) следует использовать в сочетании с гипометилирующим препаратом (азацитидином или децитабином) либо низкодозовым цитарабином. Выданное регулятором одобрение находится в условном статусе: продолжающиеся клинические испытания еще должны подтвердить эффективность подобного лечения.
  • Острый миелолейкоз связан с клональной экспансией кроветворных клеток-предшественников, ставших злокачественными по причине различных генетических и эпигенетических изменений. Такие бесконтрольно клонирующиеся клетки способны к пролиферации в костном мозге, но не могут дифференцироваться в зрелые гемопоэтические клетки. Лейкозные клетки-клоны также подавляют нормальный остаточный поликлональный гемопоэз. Результатом становятся разнообразные клинические проявления и симптомы, опосредованные нарастающими нейтропенией (инфекции), анемией (усталость, одышка) и тромбоцитопенией (кровотечения).
  • По итогам этой онкопатологии, которая является самым распространенным типом агрессивного лейкоза у взрослых, свойственен самый низкий показатель выживаемости среди всех форм лейкоза. Пациенты в возрасте 65 лет и старше даже при применении наиболее эффективных на сегодня лекарственных средств сталкиваются с решительно скромными шансами выжить, сравнимыми с таковыми при распространенном раке легкого: пятилетняя общая выживаемость не превышает 5%.

Подробности

«Венклекста»/«Венкликсто» уже разрешен для монотерапевтического или сочетанного с «Ритуксаном»/«Мабтерой» (Rituxan/MabThera, ритуксимаб) лечения хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL) или мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомы (SLL) у пациентов с делецией 17p либо без нее, прошедших как минимум один курс терапии.

«Венклекста»/«Венкликсто», продвигаемый «Рош» (Roche) на территории Соединенных Штатов и реализуемый «ЭббВи» (AbbVie) во всех остальных странах, представляет собой пероральный низкомолекулярный избирательный ингибитор антиапоптозного белка BCL-2 (B-клеточная лимфома-2). Сверхэкспрессия BCL-2 при некоторых лимфоидных злокачественных новообразованиях защищает раковые клетки от смерти или саморазрушения — апоптоза, что отражается в виде усиленной резистентности к химиотерапии. Венетоклакс способствует восстановлению процесса апоптоза, напрямую связываясь с BCL-2, замещая проапоптозные белки вроде BCL-2-подобного протеина 11 (BIM), запуская пермеабилизацию внешней митохондриальной мембраны, активируя каспазы.

Положительный регуляторный вердикт отталкивался от результатов двух клинических испытаний M14-358 и M14-387 фазы I/II (открытых, нерандомизированных). Первые исследования, проверившие сочетание венетоклакса с азацитидином или децитабином, засвидетельствовали полную ремиссию (CR) у 37% (n=25/67) и 54% (n=7/13) пациентов и полную ремиссию с частичным восстановлением форменных элементов крови (CRh) у 24% (n=16/67) и 8% (n=1/13) больных соответственно. На момент анализа данных медианное время нахождение в статусе ремиссии составило 5,5 месяца (от 0,4 до 30 месяцев) у испытуемых, добравшихся до полной ремиссии.

Вторые исследования, оценившие комбинацию венетоклакса с низкодозовым цитарабином, вышли к CR и CRh на уровне 21% (n=13/61). Вышеуказанное медианное время нахождение в статусе ремиссии среди участников с CR зафиксировалось на 6 месяцах (от 0,03 до 25 месяцев).

Под полной ремиссией понимается состояние, при котором абсолютное число нейтрофилов > 1 тыс./мкл, число тромбоцитов > 100 тыс./мкл, отсутствует необходимость в переливании эритроцитарной массы, содержание бластных клеток в костном мозге < 5%, отсутствуют циркулирующие бластные клетки и они же с палочками Ауэра, нет экстрамедуллярных очагов. Полная ремиссия с частичным гематологическим восстановлением подразумевает наличие < 5% бластных клеток в костном мозге, отсутствие признаков заболевания, неполное восстановление форменных элементов периферической крови (абсолютное число нейтрофилов > 500/мкл и число тромбоцитов > 50 тыс./мкл).

Изрядная гетерогенность острого миелоидного лейкоза с точки зрения патофизиологических мутаций заставляет рассматривать заболевание как группу из фактически отдельных онкологических состояний. Данный подход отражается тем, что за последние полтора года арсенал борьбы с острым миелолейкозом пополнился приличным числом новых лекарственных препаратов, нацеленных на специфические субпопуляции пациентов:

  • В ноябре 2018 года «Пфайзер» (Pfizer) выпустила «Даурисмо» (Daurismo, гласдегиб) для терапии прежде нелеченного острого миелоидного лейкоза у взрослых пациентов в возрасте 75 лет и старше или в случае невозможности прохождения интенсивной индукционной химиотерапии из-за наличия сопутствующих заболеваний.
  • В июле 2018 года «Аджиос фармасьютикалс» (Agios Pharmaceuticals) предложила «Тибсово» (Tibsovo, ивосидениб) для лечения взрослых пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым миелоидным лейкозом с чувствительной к лекарству мутацией изоцитратдегидрогеназы-1 (IDH1).
  • В августе 2017 года появился «Виксеос» (Vyxeos) авторства «Джаз фармасьютикалс» (Jazz Pharmaceuticals) — наноразмерная липосомальная рецептура смеси химиотерапевтических даунорубицина и цитарабина, — ориентированный на пациентов с вновь поставленным диагнозом острого миелоидного лейкоза по причине терапии (t-AML) или острого миелоидного лейкоза с миелодиспластическими изменениями (AML-MRC).
  • Тогда же «Аджиос» и «Селджен» (Celgene) подготовили «Айдхифа» (Idhifa, энасидениб) для терапии взрослых пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым миелоидным лейкозом с мутацией фермента изоцитратдегидрогеназы-2 (IDH2).
  • В апреле 2017 года был одобрен «Райдапт» (Rydapt, мидостаурин), за которым стоит «Новартис» (Novartis) и который, применяясь только со стандартными химиопрепаратами, направлен на острый миелоидный лейкоз у прежде нелечившихся пациентов с FLT3-мутацией.
  • В сентябре 2017 года на рынок вновь вышел «Милотарг» (Mylotarg, гемтузумаб озогамицин) — конъюгат моноклонального антитела разработки «Пфайзер» (Pfizer), таргетированный на CD33-положительный острый миелоидный лейкоз, впервые диагностированный либо же рецидивирующий или рефрактерный.

Роман Дмитриев

Научный эксперт R&A-офиса Mosmedpreparaty.ru.

Дополнительная информация о Романе и его контактные данные доступны в разделе «Научно-исследовательский офис».

Есть что сказать? Высказывайтесь смело!

Обращаем особое внимание, что Mosmedpreparaty.ru вступает в переписку по любым вопросам за исключением обозначенных в п. 5 «Пользовательского соглашения», на которые никогда и ни при каких обстоятельствах не реагирует и не отвечает.

Ваш адрес email не будет опубликован.