«Мосмедпрепараты»
Лекарства с интеллектом.®
Мы всё делаем через мозг.®

«Даурисмо»: новое лекарство против острого миелоидного лейкоза

Гласдегиб поможет, когда противопоказана интенсивная индукционная химиотерапия.

Коротко

  • «Пфайзер» (Pfizer) предложила «Даурисмо» (Daurismo, гласдегиб) — новый лекарственный препарат для терапии прежде нелеченного острого миелоидного лейкоза (AML) у взрослых пациентов в возрасте 75 лет и старше или в случае невозможности прохождения интенсивной индукционной химиотерапии из-за наличия сопутствующих заболеваний. «Даурисмо», одобренный Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), следует назначать совместно с низкодозовым цитарабином.
  • Стандартные подходы к ведению впервые диагностированного острого миелолейкоза предполагают прохождение курса интенсивной химиотерапии, включающей такие, к примеру, препараты, как даунорубицин, идарубицин, цитарабин, кладрибин, митоксантрон. Однако для многих возрастных пациентов подобное лечение, считающееся весьма эффективным, не подходит по причине высокой токсичности, потому дальнейшие прогнозы по исходам заболевания для них удручающи. Так, в возрасте 65–74 лет пятилетняя общая выживаемость лежит в пределах 6,8% и 9,3% — соответственно для мужчин и женщин, в возрасте 75–84 лет шансы падают до почти незначительных 1,5% и 1,1%, а в возрасте 85 лет и старше вероятность выжить снижается до минимальных 1,2% и 0%.
  • Инструкция по медицинскому применению «Даурисмо» снабжена «чернорамочным» предупреждением об эмбриотоксичности, фетотоксичности и тератогенности гласдегиба: препарат, назначаемый беременным женщинам, может вызвать смерть плода или серьезные пороки его развития. Рекомендовано предохраняться получающим гласдегиб как женщинам, так и мужчинам, поскольку лекарственное соединение может находиться в семени.

Подробности

Сигнальный путь Hedgehog (Hh) регулирует клеточную дифференцировку и самообновление в ходе эмбриогенеза; почти во всех тканях взрослого организма он отключен. Аберрантная Hh-сигнализация на постэмбриональной стадии включается из-за мутаций в ключевых сигнальных генах, немутационных механизмов секреции Hh-лигандов или сигнализации со стороны клеток в опухолевой микросреде. Подобные вещи часто встречаются при различных лейкозах и особенно в лейкозных стволовых клетках (LSC). Активация компонентов сигнального пути Hh наблюдается в клеточных линиях острого миелолейкоза, резистентного к химиотерапии. Ингибирование Hh приводит к снижению мультилекарственной резистентности и экспрессии P-гликопротеина, а также способствует сенсибилизации клеток к цитарабину, азацитидину или лучевой терапии.

Гласдегиб (glasdegib) — низкомолекулярный избирательный ингибитор трансмембранного белка Smoothened (SMO), от которого зависит активация сигнального пути Hedgehog. На мышиных ксенотрансплантантных моделях показано, что гласдегиб существенно снижает опухолевую нагрузку со стороны LSC, подавляет Hh и сдерживает клеточные популяции, экспрессирующие LSC-маркеры. Продемонстрировано, что гласдегиб в сочетании с низкодозовым цитарабином ингибирует опухолевый рост и уменьшает процент CD45+/CD33+ бластных клеток в костном мозге — причем сильнее, чем если бы указанные препараты делали это по отдельности.

Гласдегиб стал третьим по счету лекарственным соединением, блокирующим сигнальный путь Hedgehog. В январе 2012 года FDA включило зеленый свет «Эриведжу» (Erivedge, висмодегиб), ориентированный «Рош» (Roche) и «Кьюрис» (Curis) на терапию метастатической или местнораспространенной базальноклеточной карциномы у взрослых пациентов, заболевание которых рецидивировало после хирургического лечения либо в случае нецелесообразности хирургического или лучевого вмешательства. В июле 2015 года был дан старт «Одомзо» (Odomzo, сонидегиб), который «Новартис» (Novartis) нацелила против местнораспространенной базальноклеточной карциномы у такой же популяции взрослых пациентов.

Регуляторное одобрение «Даурисмо» исходило из результатов опорных клинических испытаний BRIGHT 1003 фазы II (международных, многоцентровых, открытых, рандомизированных), охвативших 115 пациентов в возрасте 55 лет и старше с впервые поставленным диагнозом острого миелолейкоза. Критерии включения в исследования следующие: либо возраст старше 75 лет, либо тяжелое сердечно-сосудистое заболевание, либо балл 2 по шкале общего состояния ECOG, либо уровень сывороточного креатинина > 1,3 мг/дл.

У половины участников (51%;n=39/71), проходивших сочетанную терапию, заболевание было вторичным: острый миелолейкоз развился в результате патологии гематологического характера или связанного с костным мозгом либо из-за предшествовавшего противоракового лечения. Исторически прогнозы исходов для такой популяции больных неважные ввиду ограниченности способов ведения болезни.

Медиана общей выживаемости (OS) составила 8,3 месяца (95% ДИ: 4,4–12,2) в группе гласдегиба с низкодозовым цитарабином против 4,3 месяца в группе, получавшей только последний (95% ДИ: 1,9–5,7). Таким образом, установлено 54-процентное снижение риска смертельного исхода при назначении сочетанного лечения (отношение рисков [HR] 0,46 [95% ДИ: 0,30–0,71]; односторонний уровень значимости p=0,0002). Полный ответ (CR) отмечен у 18,2% пациентов (95% ДИ: 10,3–28,6) против 2,6% (95% ДИ: 0,1–13,8).

В рамках клинической программы BRIGHT продолжается изучение гласдегиба в перволинейной терапии пациентов с острым миелоидным лейкозом: в комбинации с цитарабином и даунорубицином и в сочетании с азацитидином. Гласдегиб также проверяется в первоочередном лечении высокорискового миелодиспластического синдрома (MDS) или хронического мономиелоцитарного лейкоза (CMML).

Изрядная гетерогенность острого миелоидного лейкоза с точки зрения патофизиологических мутаций заставляет рассматривать заболевание как группу из фактически отдельных онкологических состояний. Данный подход отражается тем, что за последние полтора года арсенал борьбы с острым миелолейкозом пополнился приличным числом новых лекарственных препаратов, нацеленных на специфические субпопуляции пациентов:

  • В ноябре 2018 года «Венклекста»/«Венкликсто» (Venclexta/Venclyxto, венетоклакс), за которым стоят «Рош» и «ЭббВи» (AbbVie), подключил первоочередную терапию прежде нелеченного острого миелоидного лейкоза у пациентов в возрасте 75 лет и старше или тех, кому ввиду сопутствующих заболеваний противопоказана интенсивная индукционная химиотерапия.
  • В июле 2018 года «Аджиос фармасьютикалс» (Agios Pharmaceuticals) предложила «Тибсово» (Tibsovo, ивосидениб) для лечения взрослых пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым миелоидным лейкозом с чувствительной к лекарству мутацией изоцитратдегидрогеназы-1 (IDH1).
  • В августе 2017 года появился «Виксеос» (Vyxeos) авторства «Джаз фармасьютикалс» (Jazz Pharmaceuticals) — наноразмерная липосомальная рецептура смеси химиотерапевтических даунорубицина и цитарабина, — ориентированный на пациентов с вновь поставленным диагнозом острого миелоидного лейкоза по причине терапии (t-AML) или острого миелоидного лейкоза с миелодиспластическими изменениями (AML-MRC).
  • Тогда же «Аджиос» и «Селджен» (Celgene) подготовили «Айдхифа» (Idhifa, энасидениб) для терапии взрослых пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым миелоидным лейкозом с мутацией фермента изоцитратдегидрогеназы-2 (IDH2).
  • В апреле 2017 года был одобрен «Райдапт» (Rydapt, мидостаурин), за которым стоит «Новартис» и который, применяясь только со стандартными химиопрепаратами, направлен на острый миелоидный лейкоз у прежде нелечившихся пациентов с FLT3-мутацией.
  • В сентябре 2017 года на рынок вновь вышел «Милотарг» (Mylotarg, гемтузумаб озогамицин) — конъюгат моноклонального антитела разработки «Пфайзер», таргетированный на CD33-положительный острый миелоидный лейкоз, впервые диагностированный либо же рецидивирующий или рефрактерный.


НЕ ПРОХОДИТЕ МИМО

Mosmedpreparaty.ru — специализированная научно-исследовательская и аналитическая служба группы компаний «Мосмедпрепараты».
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не является рекламой лекарственных препаратов или медицинских услуг.
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не может служить единственным руководством к действию.
Сведения и публикации Mosmedpreparaty.ru носят исключительно научно-информационный характер.
Информация, транслируемая Mosmedpreparaty.ru, предназначена только для специалистов в области здравоохранения и сфере обращения лекарственных средств и не может быть использована пациентами самостоятельно при принятии решений о применении лекарственных препаратов и методов лечения.
ПРИНИМАЮ GDPR