Коротко
- Биржевые котировки «Проутиостейсис терапьютикс» (Proteostasis Therapeutics) рухнули на две трети после сообщения о неоднозначных результатах экспериментального лечения муковисцидоза путем воздействия на муковисцидозный трансмембранный регулятор проводимости (CFTR), который выступает каналом-переносчиком для ионов хлора и разнообразные мутации которого являются ключевой патофизиологической причиной этой наследственной генетической системной патологией.
- «Проутиостейсис» изучает комбинацию из трех препаратов-кандидатов: CFTR-стимулятор (потенциатор) PTI-808 сочетан с CFTR-корректором (модулятором) PTI-801, к которым добавлен CFTR-усилитель (амплификатор) PTI-428. Первый увеличивает вероятность открытия ионного канала CFTR-белка (за счет продления времени его открытия), чтобы ионы хлора могли свободно пройти через него. Для успешной работы первого необходимо, чтобы CFTR-белок располагался на клеточной поверхности, чему как раз и содействует второй, обеспечивающий процессинг и миграцию большего количества зрелого белка CFTR к клеточной поверхности. Наконец, третий увеличивает количество незрелого белка CFTR в клетке, дабы предоставлять дополнительный субстрат для обработки первыми двумя.
- Тем временем «Вертекс фармасьютикалс» (Vertex Pharmaceuticals) стоит перед выбором, какую тройную терапию муковисцидоза, пригодную для 90% больных, отправить на регистрацию. Продемонстрирована эффективность «Симдеко»/«Симкеви» (Symdeko/Symkevi, тезакафтор + ивакафтор, ивакафтор), уже одобренного сочетания CFTR-корректора и CFTR-стимулятор, к которому добавлен CFTR-корректор VX-445 или VX-659. Оба экспериментальных варианта показали одинаковую терапевтическую результативность.
Подробности
Клинические испытания NCT03500263 фазы I/II (рандомизированные, двойные слепые, плацебоконтролируемые) вовлекли пациентов (n=31) с муковисцидозом, являющихся гомозиготными или гетерозиготными по мутации F508del. Участники получали либо PTI-428 (30 мг) плюс PTI-801 (200 мг) и PTI-808 (300 мг) или PTI-801 (600 мг) и PTI-808 (150 мг), либо плацебо.
В когорте 600-мг дозы PTI-801 отмечено статистически значимое усредненное увеличение прогнозируемого объема форсированного выдоха за 1 секунду в процентном исчислении (ppFEV1) относительно исходного уровня — на 5%. Зафиксировано существенное снижение концентрации хлорида натрия в потовой жидкости относительно исходного уровня и группы плацебо — на 19 и 24 ммоль соответственно; у некоторых испытуемых концентрация уменьшилась вплоть до 50 ммоль.
При внесении поправки для пациентов, которые предрасположены к быстрому снижению легочных функций и которые, как утверждается, не пригодны для других комбинированных клинических испытаний, в когорте 600-мг дозы PTI-801 показано улучшение ppFEV1 на 6% и 8% относительно исходного уровня и группы плацебо, что, однако, не явилось статистически значимым.
Два дополнительных клинических испытания опробовали назначение PTI-801 (400 мг) или плацебо и PTI-428 (10 или 30 мг) или плацебо — в качестве добавочного препарата пациентам (n=56) с муковисцидозом, которые уже проходят терапию «Симдеко»/«Симкеви».
Применение PTI-801 обеспечило снижение концентрации хлорида натрия в потовой жидкости на усредненных 20 ммоль относительно исходного уровня, притом что часть пациентов показали уменьшение свыше 40 ммоль. Назначение PTI-428 привело к явному росту экспрессии CFTR-белка приблизительно на 50%. Между тем ни PTI-801, ни PTI-428 не смогли статистически значимо улучшить ppFEV1.
Неоднозначность полученных результатов не остановила «Проутиостейсис»: проверка тройной экспериментальной терапии муковисцидоза продолжится, и на этот раз назначение препаратов-кандидатов будет осуществляться в течение четырех, а не двух недель — PTI-801 (600 мг) плюс PTI-808 (300 мг) с PTI-428 или без такового. Последующие клинические испытания фазы III намечены к запуску в середине 2020 года. Поскольку добавление PTI-801 или PTI-428 к «Симдеко»/«Симкеви» себя не оправдало, данное направление разработки прекращено.
По мнению отраслевых экспертов, терапевтическая эффективность у прототипных лекарственных соединений «Проутиостейсис» всё же имеется, особенно если применять их в наивысшей дозе, но таковая может раскрыться в полную силу лишь в случае продолжительного лечения. Между тем «Проутиостейсис» придется постараться, ведь экспериментальное тройное лечение «Вертекс» обеспечило улучшение ppFEV1 на внушительных 14%. Пока какие-то определенные выводы делать рано ввиду существенных различий в дизайне клинических испытаний обеих компаний, охваченной популяции пациентов и выбранных лекарственных дозах. Как бы то ни было, подходы «Проутиостейсис» вполне жизнеспособны, особенно для пациентов, не отвечающих на препараты «Вертекс».
