Главное
«Виджувек» (Vyjuvek, беремаген геперпавек) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения ран у пациентов 6 месяцев и старше с дистрофическим буллёзным эпидермолизом и мутациями в гене COL7A1.
«Виджувек», разработанный «Кристал байотек» (Krystal Biotech), одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в середине мая 2023 года. Коммерческая доступность ожидается в третьем квартале.
Регистрация в Европе запланирована на 2024 год, в Японии — в 2025-м.
Беремаген геперпавек (beremagene geperpavec), будучи генно-терапевтическим препаратом, влияет на непосредственную причину заболевания.
«Виджувек», реализованный в рецептуре биологической суспензии, смешивается с инертным гелем, а затем на еженедельной основе наносится на пораженные участки кожи.
Что такое дистрофический буллёзный эпидермолиз
Дистрофический буллёзный эпидермолиз — редкое (1–9 случаев на миллион) и тяжелое генетическое заболевание, при котором кожные ткани настолько нежные и хрупкие, что при малейшем механическом воздействии образуются пузыри и разрывы. Вот почему пациентов называют «дети-бабочки».
Причина болезни заключена в мутации гена COL7A1, кодирующего коллаген VII типа (COL7), который отвечает за образование якорных фибрилл, скрепляющих эпидермис с подлежащей дермой. Даже легкое трение кожи (например, от одежды) приводит к появлению волдырей с последующим болезненным разделением кожных покровов.
Открытые раны на коже заживают медленно или совсем не заживают, зачастую остаются обширные рубцы, высока восприимчивость к инфицированию. Хроническое воспаление приводит к ошибкам в ДНК пораженных клеток кожи, что в свою очередь вызывает плоскоклеточную карциному. Большинство пациентов умирают в возрасте до 30 лет либо от последней, либо от других осложнений.
Поскольку коллаген VII типа связан с эпителием выстилки пищевода, пациенты с дистрофическим буллёзным эпидермолизом могут сталкиваться с хроническими рубцами, сращением и обструкцией пищевода. Из-за травмы слизистой оболочки полости рта и пищевода больные часто сильно недоедают и нуждаются в зонде для искусственного кормления. Пациенты страдают от железодефицитной анемии неясного происхождения, приводящей к хронической усталости.
Наиболее тяжелой формой дистрофического буллёзного эпидермолиза является рецессивная, которая вызывается гомозиготными нуль-мутациями в гене COL7A1 (полное его отключение). Патология также встречается в доминантной форме, которая считается более легкой. В настоящее время не существует каких-либо методов лечения, влияющих на исход обеих форм заболевания: стандарты терапии ограничены паллиативной помощью.
«Виджувек»: механизм действия беремагена геперпавека
Генно-терапевтический препарат беремаген геперпавек (beremagene geperpavec) доставляет функциональный ген COL7A1 напрямую в делящиеся и неделящиеся клетки кожи.
Беремаген геперпавек, сделанный в рецептуре топического геля, наносимого на кожу, трансдуцирует кератиноциты и фибробласты. После попадания в клеточное ядро векторный геном эписомально депонируется. Далее генерируются транскрипты COL7A1, что позволяет клеткам производить и секретировать функциональный белок COL7. Последний собирается в якорные фибриллы, удерживающие эпидермис и дерму вместе.
Беремаген геперпавек построен на базе фирменной генно-терапевтической платформы Skin TARgeted Delivery (STAR-D), в рамках которой осуществляется вирус-векторный перенос на базе вируса простого герпеса первого типа (HSV-1) копий работающих генов для лечения дерматологических заболеваний. Используемый HSV-1 лишен возможности для репликации, не способен к встраиванию в геном человека, допускает многократные введения в организм.
«Виджувек»: эффективность и безопасность беремагена геперпавека для лечения дистрофического буллёзного эпидермолиза
Клиническое исследование GEM-3 (NCT04491604) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) привлекло пациентов (n=31) в возрасте 6 месяцев и старше с клиническим диагнозом дистрофического буллёзного эпидермолиза.
Участникам назначали беремаген геперпавек или плацебо: в виде топического геля, который еженедельно накладывался на одно из двух основных раневых поражений кожи.
Первичная конечная точка была установлена полным заживлением раны по прошествии 6 месяцев лечения.
Продемонстрировано, что 67% ран, обработанных «Виджувеком», полностью зажили, — против 22% ран, прошедших лечение плацебо: абсолютная разница составила 45,8% (95% ДИ: 23,6–68,0; p=0,002).
«Виджувек» аналогично опередил плацебо в том, что касается полного заживления ран по истечении 3 месяцев: 71% — против 20%: абсолютная разница составила 51,0% (95% ДИ: 29,3–72,6; p<0,001).
Среднее изменение выраженности боли во время перевязки раны в период от исходного уровня до 22-й недели лечения составило −0,88 в группе беремагена геперпавека — против −0,71 при использовании плацебо: скорректированная среднеквадратичная средняя разница получилась равной −0,61 (95% ДИ: −1,10 — −0,13).
Назначение «Виджувека» характеризовалось приемлемой переносимостью. Серьезных нежелательных явлений и фактов прекращения лечения не зарегистрировано.
Иммуногенный профиль беремагена геперпавека не привел к существенному изменению уровня антител против HSV-1 или COL7.
Экспертные комментарии
Тот факт, что между тремя и шестью месяцами лечения дистрофического буллёзного эпидермолиза при помощи «Виджувека» зафиксировано расхождение по проценту закрывшихся ран, свидетельствует об их последующем повторном открытии. Впрочем, предоставленных «Кристал» данных пока недостаточно, чтобы делать какие-то определенные выводы.
Согласно отраслевым оценкам, к 2026 году продажи «Виджувека» слегка недотянут до полумиллиарда долларов.
Среди конкурентов можно выделить «Филсувез» (Filsuvez, олеогель-S10) британской «Амрит фарма» (Amryt Pharma), представляющий собой топический гель экстракта бетулина и дожидающийся конца февраля 2022 года, когда FDA должно принять решение о его одобрении.
Альтернативные подходы к лечению дистрофического буллёзного эпидермолиза выглядят менее удобными, хотя не менее эффективными. Так, «Эйбиона терапьютикс» (Abeona Therapeutics) занимается генно-терапевтическим препаратом прадемаген замикерасел (prademagene zamikeracel, EB-101): взятые у пациента кератиноциты культивируются ex vivo, далее трансдуцируются аденоассоциированным вирусным вектором, несущим функциональный ген COL7A1, а затем выращиваются до момента формирования эпидермального листа-трансплантата с последующей пересадкой.
«Касл Крик байосайенсиз» (Castle Creek Biosciences) пробует силы с генно-терапевтическим препаратом дабосемаген аутофисел (dabocemagene autoficel, FCX-007): взятые у пациента фибробласты трансдуцируются ex vivo лентивирусным вектором, несущим функциональный ген COL7A1, а затем вводятся интрадермальными инъекциями.
Итальянская «Олостем терапие аванцате» (Holostem Terapie Avanzate) разрабатывает аутологичный эпидермальный трансплантат Hologene 7, содержащий взятые у пациента эпидермальные стволовые клетки, трансдуцированные ex vivo гаммаретровирусным вектором, несущим комплементарную ДНК COL7A1.
«БриджБайо фарма» (BridgeBio Pharma) и «Финикс тишью рипеа» (Phoenix Tissue Repair) трудятся над заместительной терапией в виде внутривенного препарата BBP-589 (PTR-01), выступающего рекомбинантным коллагеном VII типа.
