«Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences) и «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) договорились о совместном проведении клинических испытаний, которые проверят комбинированное лечение неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) сочетанием трех экспериментальных пероральных препаратов. Первая предоставит цилофексор (cilofexor), нестероидный агонист фарнезоидного X-рецептора (FXR), и фирсокостат (firsocostat), ингибитор ацетил-КоА-карбоксилазы (ACC), вторая — семаглутид (semaglutide), агонист рецептора глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1R).
Резон в мультилекарственной терапии НАСГ существует. Во-первых, заболевание развивается и прогрессирует, опираясь на множественные и различные патофизиологические пути. Так, если цилофексор благотворно влияет на воспаление, метаболизм и фиброз, то фирсокостат — на метаболизм.
Во-вторых, у пациентов с НАСГ отмечаются сопутствующие заболевания, относящиеся к метаболическому синдрому: свыше 40% из них страдают сахарным диабетом 2-го типа, а более чем 80% — ожирением. Вот почему семаглутид, инъекционная рецептура которого под брендом «Оземпик» (Ozempic) одобрена для терапии сахарного диабета 2-го типа, синергично дополнит два указанных выше лекарственных соединения: он не только стимулирует секрецию инсулина, но и улучшает метаболизм глюкозы в печени и усиливает окисление жирных кислот.
Однако ввиду того что для НАСГ нет точных биомаркеров, таких, к примеру, как гликированный гемоглобин (HbA1c) при диабете, пока затруднительно делать прогнозы, насколько эффективным окажется комбинированный подход. Впрочем, «Гилеад» уже подтвердила, что сочетание цилофексора с фирсокостатом работает, уменьшая жировую фракцию в печени. А «Ново Нордиск» доказала, что «Виктоза» (Victoza, лираглутид), коммерциализированный противодиабетический агонист GLP-1R, способствует регрессии НАСГ.
«Симабей терапьютикс» (CymaBay Therapeutics) продемонстрировала на мышиной модели НАСГ разумность добавления лираглутида к экспериментальному селаделпару (seladelpar), избирательному агонисту дельта-рецептора, активируемого пероксисомными пролифераторами (PPARδ): первый резко усилил эффективность второго. Селаделпар примечательно показал себя в терапии первичного билиарного холангита (первичного билиарного цирроза), опередив «Окаливу» (Ocaliva, обетихолевая кислота) авторства «Интерсепт фармасьютикалс» (Intercept Pharmaceuticals), причем без сильных побочных реакций последней.
В октябре 2018 года схожий союз заключили «Пфайзер» (Pfizer) и «Новартис» (Novartis) во имя разработки сочетанной терапии НАСГ. Вклад со стороны американского фармгиганта представлен PF-05221304, ингибитором ACC, PF-06865571, ингибитором диацилглицеролацилтрансферазы 2 (DGAT2), и PF-06835919, ингибитором кетогексокиназы (KHK). Швейцарский фармлокомотив выделил тропифексор (tropifexor), агонист FXR.
