Коротко
- «Алнайлам фармасьютикалс» (Alnylam Pharmaceuticals) раскрыла полные результаты опорных клинических испытаний, в которых экспериментальный гивосиран (givosiran) проверялся в профилактической терапии острой печеночной порфирии. В марте «Алнайлам» сообщила, что гивосиран успешно прошел исследования. Регистрационное досье будет отправлено регуляторам в середине года. Появление препарата на рынке ожидается в начале 2020-го.
- Острая печеночная порфирия (AHP) — семейство редких генетических метаболических заболеваний, характеризующихся жизнеугрожающими приступами и инвалидизирующими симптомами. AHP классифицируется на четыре подтипа сообразно определенному генетическому дефекту, приводящему к недостаточности одного из ферментов, которые участвуют в биосинтезе гема. Неспецифичность признаков и симптомов острой печеночной порфирии зачастую приводит к неправильному ее диагностированию. Длительное течение отражается такими осложнениями, как хроническая нейропатическая боль, гипертония, хроническая болезнь почек, а также поражением печени, включая перенасыщение железом, фиброз, цирроз и гепатоцеллюлярную карциному.
- Гивосиран, обращающийся к механизмам РНК-интерференции (RNAi), отключает матричную РНК (mRNA), кодирующую синтазу 1 аминолевулиновой кислоты (ALAS1): ингибирование трансляции и экспрессии этого фермента предотвращает продуцирование δ-аминолевулиновой кислоты (ALA), порфиринов и гемов, таких как порфобилиноген (PBG). Все они являются нейротоксичными промежуточными продуктами биосинтеза гема. Назначение гивосирана обеспечивает предупреждение и снижение частоты тяжелых приступов острой печеночной порфирии, позволяет контролировать хроническую симптоматику, уменьшает бремя болезни.
Подробности
Клинические исследования ENVISION (NCT03338816) фазы III (рандомизированные, двойные слепые, плацебоконтролируемые, многоцентровые, международные) охватили пациентов (n=94) с острой печеночной порфирией, включая больных (n=89) с генетически подтвержденной острой интермиттирующей порфирией (AIP) — самым распространенным ее подтипом. Участникам назначали подкожно гивосиран в дозе 2,5 мг/кг или плацебо — ежемесячно на протяжении шести месяцев. Первичной конечной точкой было установлено относительное снижение частоты обострений порфирии (подтипа AIP) в пересчете на год, и под этим композитным показателем понималась совокупность необходимости в госпитализации, обращении за срочной медицинской помощью или вливании гемина.
Группа гивосирана продемонстрировала снижение частоты обострений порфирии в пересчете на год относительно группы плацебо на усредненных 74% и медианных 90%: 3,2 против 12,5 приступа и 1,0 против 10,7 приступа.
Установлено, что 50% пациентов, получавших гивосиран, вообще не столкнулись с обострениями в течение шестимесячного экспериментального лечения, притом что в группе плацебо пропорция таких больных составила лишь 16,3% — то есть втрое меньше.
Применение гивосирана обеспечило выход к ряду вторичных конечных точек, отражающих биохимию патофизиологических процессов. Так, препарат-кандидат снизил уровень ALA после трех месяцев (на 91%) и шести месяцев (на 83%), уменьшил уровень PBG после шести месяцев (на 73%) и сократил среднегодовое число дней, когда требовались вливания гемина (на 77%), — всё это справедливо в случае AIP, а также снизил частоту обострений в пересчете на год вне зависимости от типа острой печеночной порфирии (на 73%).
Однако гивосирану не удалось статистически существенно и клинически значимо улучшить показатели, оценивающие боль, утомление, тошноту и суммарное физическое самочувствие.
Назначение гивосирана привело к серьезным побочным реакциям среди 20,8% пациентов против 8,7% в контрольной группе. Среди таковых, связанных с применением препарата: пирексия, ненормальные биохимические показатели печени, хроническая болезнь почек. К списку отрицательных эффектов гивосирана можно отнести тошноту, реакции по месту введения, утомление.
Тем не менее все пациенты (за исключением одного) выказали согласие остаться в клинических испытаниях, которые были продлены на дополнительный период времени. Другими словами, пациентская приверженность гивосирану является непосредственным отражением его практической выгоды. В пользу гивосирана говорит также тот факт, что гемин, назначаемый вне инструкции в профилактических целях, не приводит к уменьшению числа обострений порфирии.
Стоимость лечения грядущим гивосираном еще не установлена, но, согласно подсчетам «Алнайлам», ежегодно каждый пациент с острой печеночной порфирией обходится бюджету системы здравоохранения Соединенных Штатов в 480–650 тыс. долларов.
По мнению отраслевых экспертов, ежегодные продажи гивосирана доберутся до 400 млн долларов в 2024 году. Не исключено, регулятор ограничит применение препарата тяжелыми пациентами, то есть сталкивающимися со множеством приступов болезни в течение года.
В августе 2018 года «Алнайлам» явила первое в мире РНК-интерференционное лекарство — «Онпаттро» (Onpattro, патисиран). Инновационный препарат, блокирующий синтез транстиретина (TTR), предназначен для лечения взрослых пациентов, страдающих наследственным транстиретиновым амилоидозом (hATTR) с полинейропатией (hATTR-PN), также известным как семейная амилоидная полинейропатия (FAP).
Давеча «Ридженерон фармасьютикалс» (Regeneron Pharmaceuticals) масштабно вложилась в «Алнайлам», чтобы ускорить появление РНК-интерференционных лекарственных средств. Если ранее «Алнайлам» рассчитывала каждый год запускать клинические исследования одного-двух новых препаратов-кандидатов, сейчас это число увеличилось до двух-четырех.
