Коротко
- «АстраЗенека» (AstraZeneca) и «Мерк и Ко» (Merck & Co.), как и обещали, раскрыли полные данные о применении «Линпарзы» (Lynparza, олапариб), ингибитора поли(АДФ-рибоза)-полимераз (PARP), в рамках первоочередной поддерживающей монотерапии пациентов с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы, характеризующейся наличием генеративной BRCA-мутации и не прогрессирующей после прохождения платиносодержащей химиотерапии.
- BRCA-мутантный рак поджелудочной железы встречается весьма редко (4–7% случаев среди всех диагнозов этой онкопатологии), но мутации связанных с BRCA генов, таких как PALB2, ATM или CHEK2, отмечаются чаще (приблизительно в 17% случаев). Указанные мутации приводят к нарушению гомологичной рекомбинации, вот почему ингибирование PARP в рамках концепции синтетической летальности способно выступить новым способом поддерживающей терапии.
- Опять же, абсолютно любые успехи в лечении рака поджелудочной железы, которое вот уже как два десятка лет стагнирует, должны восприниматься с оптимизмом, учитывая решительно плохие прогнозы при этом онкозаболевании: в 80% случаев оно впервые обнаруживается на уже метастазирующей стадии, ограничивающей выживаемость до считанных месяцев — пятилетняя выживаемость не превышает 3%.
Подробности
Клинические испытания POLO (NCT02184195) фазы III (рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые, многоцентровые, международные) вовлекли пациентов (n=154) с метастатическим раком поджелудочной железы, характеризующимся генеративной (наследственной) мутацией гена BRCA1 или BRCA2 (gBRCAm), заболевание которых не прогрессирует после платиносодержащей химиотерапии первой линии. Необходимо было выяснить, способен ли олапариб, сравниваемый с плацебо, оказать поддерживающий терапевтический эффект.
Олапариб обеспечил статистически значимое и клинически существенное улучшение выживаемости без прогрессирования (PFS): медиана этого показателя составила 7,4 месяца против 3,8 месяца в контрольной группе. «Линпарзе» удалось на 47% снизить риск прогрессирования заболевания или смертельного исхода (отношение рисков [HR] 0,53 [95% ДИ: 0,35–0,82]; p=0,004). В группе олапариба вдвое большее число пациентов оставались в беспрогрессивном статусе на протяжении одного года (33,7% против 14,5%) и двух лет (22,1% против 9,6%).
Частота общего ответа (ORR) среди получавших олапариб вышла к 23,1% против 11,5%, причем два пациента в группе «Линпарзы» показали полный ответ (CR). Медиана длительности ответа (DoR) получилась равной 24,9 месяца против 3,7 месяца.
Данные по общей выживаемости (OS) еще не созрели, и пока неясно, собираются ли «АстраЗенека» и «Мерк и Ко» отправлять заявку на расширение спектра показаний «Линпарзы» лишь на основании PFS. Во всяком случае, 46-процентная готовность анализа данных свидетельствует об отсутствии расхождений по OS между олапарибом и плацебо: медианных 18,9 месяца против 18,1 месяца (HR 0,91 [95% ДИ: 0,56–1,46]; p=0,68). Другими словами, у «Линпарзы» вряд ли получится существенно продлить жизнь пациентов. Хотя, не исключено, указанная слабость объясняется и тем, что 15% участников в группе плацебо перешли в группу олапариба, после того как их заболевание начало прогрессировать.
Ранее «Кловис онколоджи» (Clovis Oncology) поделилась промежуточными результатами клинических испытаний NCT03140670 фазы II (нерандомизированных, открытых), в которых PARP-ингибитор «Рубрака» (Rubraca, рукапариб) проходит аналогичную проверку в поддерживающей терапии распространенного рака поджелудочной железы, правда, с чуть отличающимся биомаркерным профилем: генеративными или соматическими мутациями BRCA1, BRCA2 или PALB2. Медиана PFS вышла к 9,1 месяца против 7,4 месяца в случае «Линпарзы», а шестимесячный показатель PFS составил 70% против 53%. Впрочем, пул пациентов в исследованиях «Рубраки» существенно меньше, и потому превосходящие данные нельзя назвать безоговорочно достоверными.
Как бы то ни было, если «Линпарза», уже одобренный в лечении рака яичников и рака молочной железы и в прошлом 2018 году наторговавший на 647 млн долларов, подключит пациентов с раком поджелудочной железы, его продажи, согласно прогнозам EvaluatePharma, могут добраться до 2,8 млрд долларов к 2024 году. Даром что ли «Мерк и Ко», осознающая приятные перспективы олапариба, заключила масштабное онкологическое соглашение с «АстраЗенека», которая до этого единолично занималась препаратом.
И еще: в отрасли пока никто серьезно не прорабатывает PARP-ингибиторы против рака поджелудочной железы — и вряд ли продемонстрированные скромные успехи привлекут новых игроков: риск провала дорогостоящих клинических испытаний слишком велик, чтобы вкладываться в них.
