Коротко
- «Новартис» (Novartis) сообщила, что «Кискали» (Kisqali, рибоциклиб) в сочетании с эндокринной терапией обеспечил существенное продление общей выживаемости при первоочередном назначении пре- и перименопаузальным женщинам с гормон-рецептор положительным (HR+) и отрицательным к рецептору 2 фактора эпидермального роста человека (HER–) распространенным (местнорецидивирующим или метастатическим) раком молочной железы, хирургически неоперабельным.
- «Кискали» уже одобрен при указанном показании: регулятор вынес положительный вердикт, отталкиваясь от продления выживаемости без прогрессирования. Сейчас рибоциклиб подтвердил собственную эффективность с точки зрения самого важного при онкозаболеваниях показателя — продления жизни.
- Пероральный рибоциклиб (ribociclib) — селективный ингибитор циклинзависимых киназ 4 и 6 (CDK4 и CDK6), которые, будучи сверхактивированными, наделяют опухолевые клетки дополнительной способностью к быстрому росту и неконтролируемой пролиферации. Блокирование комплекса CDK4/6 — циклин D1 приводит к подавлению фосфорилирования белка ретинобластомы (pRb), что отражается в виде остановки клеточного цикла в фазе G1: синтез ДНК сдерживается, а рост злокачественных клеток прекращается.
Подробности
Клинические испытания MONALEESA-7 (NCT02278120) фазы III (рандомизированные, двойные слепые, с активной группой) изучили сочетание рибоциклиба с эндокринной терапией (гозерелин плюс либо нестероидный ингибитор ароматазы [летрозол или анастрозол], либо тамоксифен) на вышеуказанной популяции пациентов (n=672) путем сравнения с назначением только последней.
Исследования, преждевременно остановленные ввиду фиксирования должной результативности, продемонстрировали, что в контрольной группе медиана общей выживаемости (OS) остановилась на 40,9 месяца, тогда как в группе экспериментального лечения достигнута не была. «Кискали» на 28,8% снизил риск летального исхода (отношение рисков [HR] 0,712 [95% ДИ: 0,535–0,948]; p=0,00973). Частота общей выживаемости на протяжении 42 месяцев составила 70,2% для пациентов, получавших комбинированное лечение, против 46,0% — только эндокринную терапию.
Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) зафиксировалась на уровне 23,8 месяца против 13,0 месяца (HR 0,55 [95%: 0,44–0,69]; p<0,0001). Частота выживаемости без прогрессирования в течение 42 месяцев получилась равной 54,6% против 37,8%, отражая 31-процентное снижение риска прогрессирования или смерти (HR 0,69 [95% ДИ: 0,55–0,87]).
Анализ результатов подгрупп показал, что рибоциклиб плюс гозерелин и ингибитор ароматазы снизил риск смертельного исхода в сравнении с последними на 30,0%(HR 0,699 [95% ДИ: 0,501–0,976]), а рибоциклиб плюс гозерелин и тамоксифен — лишь на 20,9% (HR 0,791 [95% ДИ: 0,454–1,377]).
В 2018 году «Кискали» заработал 235 млн долларов, а к 2024 году, если верить отраслевым прогнозам, будет собирать не менее 1,2 млрд долларов ежегодно.
Для «Новартис» важно укрепить позиции «Кискали», который, появившись в марте 2017 года, пытается сломить конкурентный барьер устаканившегося CDK4/6-ингибитора «Ибранс» (Ibrance, палбоциклиб) авторства «Пфайзер» (Pfizer) и пробует сдержать восхождение свеженького «Верзенио» (Verzenio, абемациклиб) разработки «Илай Лилли» (Eli Lilly). Для сравнения: в 2018 году реализация «Ибранса» принесла 4,12 млрд долларов, а «Верзенио» сгенерировал 255 млн долларов.
Перспективы у «Кискали» имеются, ведь рибоциклиб — единственный из существующих на рынке CDK4/6-ингибиторов, разрешенный в первоочередной эндокринной терапии пре-, пери- или постменопаузальных женщин, то есть вне зависимости от климактерического статуса. Но без проблем не обходится: во-первых, распространенный рак груди у пременопаузальных женщин относительно редок (но и весьма агрессивен), во-вторых, инструкция по применению «Кискали» требует (в отличие от «Ибранса» или «Верзенио») снятия электрокардиограммы перед началом лечения ввиду возможного удлинения QT-интервала.
Вообще, как полагали эксперты, все CDK4/6-ингибиторы характеризуются приблизительно одинаковой эффективностью, и потому взаимозаменяемы. Но сейчас расхожее мнение придется поменять. Главной заслугой «Новартис» является то, что она решилась на долгосрочное тестирование своего препарата, хотя безоговорочно считалось, будто слишком трудно продемонстрировать улучшение выживаемости при раке молочной железы, чтобы даже пытаться это сделать.
Действительно, общая выживаемость на протяжении 24 месяцев была показана для 82,7% пациентов в группе рибоциклиба и 81,8% в контрольной группе — то есть никакой разницы не было. Однако затем началось явное разделение: 36-месячная частота OS вышла к 71,9% против 64,9%, а 42-месячная разнесла этот разрыв еще дальше.
Есть мнение, что рибоциклиб смог улучшить общую выживаемость, а другие CDK4/6-ингибиторы не сумели, потому что он характеризуется повышенной избирательностью к CDK4. Но пока это только гипотеза.
«Новартис» продолжает проверку рибоциклиба в клинических испытаниях NATALEE (NCT03701334) фазы III (нерандомизированных, открытых, многоцентровых), в которых препарат, сочетаясь с эндокринной терапии, изучается в качестве неоадъювантного лечения при раннем раке молочной железы HR+/HER2−.
Впрочем, с точки зрения финансовой отдачи «Новартис» куда как сильнее рассчитывает на только что одобренный «Пикрэй» (Piqray, алпелисиб) — низкомолекулярный ингибитор альфа-изоформы фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3Kα), предназначенный для сочетанного с «Фазлодексом» (Faslodex, фулвестрант) лечения мужчин или постменопаузальных женщин с распространенным или метастатическим раком молочной железы HR+/HER2−, характеризующимся наличием мутации PIK3CA и прогрессирующим во время или после эндокринной терапии.
