«Мосмедпрепараты»
Лекарства с интеллектом.
Мы знаем о лекарствах почти всё.
Беспристрастность — наше кредо.

Gilead станцует раковую пляску синтетической летальности

И в этом ей поможет экспертиза биотехнологического стартапа Tango Therapeutics.

Изображение: Ugreen/Getty Images.

«Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences) заключила соглашение с «Танго терапьютикс» (Tango Therapeutics) о поиске, разработке и коммерциализации новых иммуноонкологических лекарственных соединений. Партнерство охватывает до пяти мишеней, за которые «Танго» получит авансом 50 млн долларов, а также потенциальных 1,7 млрд долларов по мере развития проектов и их рыночного продвижения, плюс роялти от продаж.

Биотехнологический стартап «Танго» прорабатывает концепцию так называемой синтетической летальности (подразумевается «синтез элементов», а не какая-либо «искусственность»). Речь идет о феномене, описанном еще в 1920-х гг. и подробно изученном в 1940-х гг., когда сочетание недостаточной экспрессий двух или более генов-партнеров приводит к клеточной смерти, притом что низкая экспрессия только одного из генов не вызывает таковую. Дефицит экспрессии может проистекать из-за мутаций, эпигенетических альтераций или ингибирования одного из генов.

«Танго терапьютикс» (Tango Therapeutics).Два гена, которые зависят друг от друга, могут оставаться безвредными для организма, до тех пор пока только один из них является мутантным. Мутация делает ген неактивным, снижая его экспрессию. Но если оба гена мутируют, сохраняя при этом неактивное состояние, их взаимодействие между собой оказывается губительным для клетки. «Танго» как раз и занимается поиском генов, которые, находясь в присутствии другого мутантного гена, инициируют смерть раковой клетки.

Те же раковые клетки зачастую несут генетические мутации, которые их ослабляют. Однако опухоли сохраняют способность выживать, даже находясь под пристальным надзором иммунной системы. Связано это как раз с тем, что один из связанных между собой генов характеризуется достаточной экспрессией. Если инактивировать такой ген, идущий в комплекте с мутациями, становится возможным нанести последний и фатальный удар по раковым клеткам.

Практическое приложение концепции синтетической летальности уже нашло подтверждение в виде ингибиторов поли(АДФ-рибоза)-полимеразы (PARP). Семейство PARP охватывает ферменты, помогающие раковым клеткам восстанавливаться (путем репарации одноцепочечных разрывов в ДНК) после повреждений, вызванных химиотерапией или иными лекарственными соединениями. PARP-ингибиторы с куда большей эффективностью работают в присутствии мутантных репарационных генов BRCA1 и BRCA2, потому вначале PARP-ингибиторы были одобрены только для лечения пациентов, опухоли которых располагают генеративными и/или соматическими BRCA-мутациями.

Gilead станцует раковую пляску синтетической летальности
Синтетическая летальность: история и эволюция. Изображение: Molecular Cancer, 2016, 15:61.

Сейчас на рынке представлены четыре препарата из класса PARP-ингибиторов: «Линпарза» (Lynparza, олапариб), «Рубрака» (Rubraca, рукапариб), «Заджула» (Zejula, нирапариб) и «Талзена» (Talzenna, талазопариб) — ими занимаются соответственно «АстраЗенека» (AstraZeneca), «Кловис онколоджи» (Clovis Oncology), «Тисаро» (Tesaro) и «Пфайзер» (Pfizer).

Ноу-хау «Танго» реализовано биотехнологической платформой синтетической летальности, в рамках которой изучаются ДНК-последовательности опухолей в попытках отыскать общие мутации, ответственные за раковый рост при каком-либо конкретном онкозаболевании: например, мутации опухолеподавляющих генов. Затем при помощи инструментов генного редактирования CRISPR-Cas9 осуществляется скрининг для обнаружения генов-партнеров к уже найденным генетическим мутациям: они-то и являются мишенями для разрабатываемых препаратов.

На примере светлоклеточной карциномы яичников «Танго» продемонстрировала работающий прототип синтетической летальности. Поскольку почти в половине случаев этого типа рака наблюдаются мутации гена ARID1A, было решено разработать молекулу, ингибирующую EGLN1 — ген-партнер ARID1A. Итогом стало явное подавление роста опухолевых клеток.

Gilead станцует раковую пляску синтетической летальности
Генетические и химические типы взаимодействий при синтетической летальности в контексте рака. LOF — мутация с потерей функции, GOF — мутация с приобретением функции. Изображение: Molecular Cancer, 2016, 15:61.

Заявлено, что дружба с «Гилеад» не затронет имеющийся набор ведущих экспериментальных лекарственных соединений «Танго», таргетированных на специфические мутации в генах-онкосупрессорах, онкогенах и генах иммунной эвазии, включая различные солидные опухоли, а также мутации BRCA и KRAS. Не исключено, «Гилеад» будет проверять новые препараты в сочетании с ингибиторами иммунных контрольных точек.

Одним из основателей «Танго», начавшей свою работу в марте 2017 года, является Алан Ашворт (Alan Ashworth), открывший, что блокирование PARP в присутствии мутантного BRCA-гена вызывает летальность клеток при раке яичников.

Оставить комментарий

avatar
  Подписаться на комментарии  
Получать уведомления о

Mosmedpreparaty.ru — специализированная научно-исследовательская и аналитическая служба группы компаний «Мосмедпрепараты».
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не является рекламой лекарственных препаратов или медицинских услуг.
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не может служить единственным руководством к действию.
Сведения и публикации Mosmedpreparaty.ru носят исключительно научно-информационный характер.
Информация, опубликованная Mosmedpreparaty.ru, предназначена только для специалистов в области здравоохранения и сфере обращения лекарственных средств и не может быть использована пациентами самостоятельно при принятии решения о применении лекарственных препаратов и методов лечения.
ПРИНИМАЮ