Gilead станцует раковую пляску синтетической летальности

«Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences) заключила соглашение с «Танго терапьютикс» (Tango Therapeutics) о поиске, разработке и коммерциализации новых иммуноонкологических лекарственных соединений. Партнерство охватывает до пяти мишеней, за которые «Танго» получит авансом 50 млн долларов, а также потенциальных 1,7 млрд долларов по мере развития проектов и их рыночного продвижения, плюс роялти от продаж.

Биотехнологический стартап «Танго» прорабатывает концепцию так называемой синтетической летальности (подразумевается «синтез элементов», а не какая-либо «искусственность»). Речь идет о феномене, описанном еще в 1920-х гг. и подробно изученном в 1940-х гг., когда сочетание недостаточной экспрессий двух или более генов-партнеров приводит к клеточной смерти, притом что низкая экспрессия только одного из генов не вызывает таковую. Дефицит экспрессии может проистекать из-за мутаций, эпигенетических альтераций или ингибирования одного из генов.

Два гена, которые зависят друг от друга, могут оставаться безвредными для организма, до тех пор пока только один из них является мутантным. Мутация делает ген неактивным, снижая его экспрессию. Но если оба гена мутируют, сохраняя при этом неактивное состояние, их взаимодействие между собой оказывается губительным для клетки. «Танго» как раз и занимается поиском генов, которые, находясь в присутствии другого мутантного гена, инициируют смерть раковой клетки.

Те же раковые клетки зачастую несут генетические мутации, которые их ослабляют. Однако опухоли сохраняют способность выживать, даже находясь под пристальным надзором иммунной системы. Связано это как раз с тем, что один из связанных между собой генов характеризуется достаточной экспрессией. Если инактивировать такой ген, идущий в комплекте с мутациями, становится возможным нанести последний и фатальный удар по раковым клеткам.

Практическое приложение концепции синтетической летальности уже нашло подтверждение в виде ингибиторов поли(АДФ-рибоза)-полимеразы (PARP). Семейство PARP охватывает ферменты, помогающие раковым клеткам восстанавливаться (путем репарации одноцепочечных разрывов в ДНК) после повреждений, вызванных химиотерапией или иными лекарственными соединениями. PARP-ингибиторы с куда большей эффективностью работают в присутствии мутантных репарационных генов BRCA1 и BRCA2, потому вначале PARP-ингибиторы были одобрены только для лечения пациентов, опухоли которых располагают генеративными и/или соматическими BRCA-мутациями.

Сейчас на рынке представлены четыре препарата из класса PARP-ингибиторов: «Линпарза» (Lynparza, олапариб), «Рубрака» (Rubraca, рукапариб), «Зеюла» (Zejula, нирапариб) и «Талзенна» / «Талценна» (Talzenna / Talcenna, талазопариб) — ими занимаются соответственно «АстраЗенека» (AstraZeneca), «Кловис онколоджи» (Clovis Oncology), «Тисаро» (Tesaro) и «Пфайзер» (Pfizer).

Ноу-хау «Танго» реализовано биотехнологической платформой синтетической летальности, в рамках которой изучаются ДНК-последовательности опухолей в попытках отыскать общие мутации, ответственные за раковый рост при каком-либо конкретном онкозаболевании: например, мутации опухолеподавляющих генов. Затем при помощи инструментов генного редактирования CRISPR-Cas9 осуществляется скрининг для обнаружения генов-партнеров к уже найденным генетическим мутациям: они-то и являются мишенями для разрабатываемых препаратов.