«Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences) заключила соглашение с «Танго терапьютикс» (Tango Therapeutics) о поиске, разработке и коммерциализации новых иммуноонкологических лекарственных соединений. Партнерство охватывает до пяти мишеней, за которые «Танго» получит авансом 50 млн долларов, а также потенциальных 1,7 млрд долларов по мере развития проектов и их рыночного продвижения, плюс роялти от продаж.

Биотехнологический стартап «Танго» прорабатывает концепцию так называемой синтетической летальности (подразумевается «синтез элементов», а не какая-либо «искусственность»). Речь идет о феномене, описанном еще в 1920-х гг. и подробно изученном в 1940-х гг., когда сочетание недостаточной экспрессий двух или более генов-партнеров приводит к клеточной смерти, притом что низкая экспрессия только одного из генов не вызывает таковую. Дефицит экспрессии может проистекать из-за мутаций, эпигенетических альтераций или ингибирования одного из генов.

«Танго терапьютикс» (Tango Therapeutics).Два гена, которые зависят друг от друга, могут оставаться безвредными для организма, до тех пор пока только один из них является мутантным. Мутация делает ген неактивным, снижая его экспрессию. Но если оба гена мутируют, сохраняя при этом неактивное состояние, их взаимодействие между собой оказывается губительным для клетки. «Танго» как раз и занимается поиском генов, которые, находясь в присутствии другого мутантного гена, инициируют смерть раковой клетки.

Те же раковые клетки зачастую несут генетические мутации, которые их ослабляют. Однако опухоли сохраняют способность выживать, даже находясь под пристальным надзором иммунной системы. Связано это как раз с тем, что один из связанных между собой генов характеризуется достаточной экспрессией. Если инактивировать такой ген, идущий в комплекте с мутациями, становится возможным нанести последний и фатальный удар по раковым клеткам.

Практическое приложение концепции синтетической летальности уже нашло подтверждение в виде ингибиторов поли(АДФ-рибоза)-полимеразы (PARP). Семейство PARP охватывает ферменты, помогающие раковым клеткам восстанавливаться (путем репарации одноцепочечных разрывов в ДНК) после повреждений, вызванных химиотерапией или иными лекарственными соединениями. PARP-ингибиторы с куда большей эффективностью работают в присутствии мутантных репарационных генов BRCA1 и BRCA2, потому вначале PARP-ингибиторы были одобрены только для лечения пациентов, опухоли которых располагают генеративными и/или соматическими BRCA-мутациями.

Gilead станцует раковую пляску синтетической летальности
Синтетическая летальность: история и эволюция. Изображение: Molecular Cancer, 2016, 15:61.

Сейчас на рынке представлены четыре препарата из класса PARP-ингибиторов: «Линпарза» (Lynparza, олапариб), «Рубрака» (Rubraca, рукапариб), «Зеюла» (Zejula, нирапариб) и «Талзенна» / «Талценна» (Talzenna / Talcenna, талазопариб) — ими занимаются соответственно «АстраЗенека» (AstraZeneca), «Кловис онколоджи» (Clovis Oncology), «Тисаро» (Tesaro) и «Пфайзер» (Pfizer).

Ноу-хау «Танго» реализовано биотехнологической платформой синтетической летальности, в рамках которой изучаются ДНК-последовательности опухолей в попытках отыскать общие мутации, ответственные за раковый рост при каком-либо конкретном онкозаболевании: например, мутации опухолеподавляющих генов. Затем при помощи инструментов генного редактирования CRISPR-Cas9 осуществляется скрининг для обнаружения генов-партнеров к уже найденным генетическим мутациям: они-то и являются мишенями для разрабатываемых препаратов.

На примере светлоклеточной карциномы яичников «Танго» продемонстрировала работающий прототип синтетической летальности. Поскольку почти в половине случаев этого типа рака наблюдаются мутации гена ARID1A, было решено разработать молекулу, ингибирующую EGLN1 — ген-партнер ARID1A. Итогом стало явное подавление роста опухолевых клеток.

Gilead станцует раковую пляску синтетической летальности
Генетические и химические типы взаимодействий при синтетической летальности в контексте рака. LOF — мутация с потерей функции, GOF — мутация с приобретением функции. Изображение: Molecular Cancer, 2016, 15:61.

Заявлено, что дружба с «Гилеад» не затронет имеющийся набор ведущих экспериментальных лекарственных соединений «Танго», таргетированных на специфические мутации в генах-онкосупрессорах, онкогенах и генах иммунной эвазии, включая различные солидные опухоли, а также мутации BRCA и KRAS. Не исключено, «Гилеад» будет проверять новые препараты в сочетании с ингибиторами иммунных контрольных точек.

Одним из основателей «Танго», начавшей свою работу в марте 2017 года, является Алан Ашворт (Alan Ashworth), открывший, что блокирование PARP в присутствии мутантного BRCA-гена вызывает летальность клеток при раке яичников.

Важная информация

Mosmedpreparaty.ru — энциклопедический веб-ресурс о мире лекарств, специализированная научно-исследовательская и справочно-информационная аналитическая служба группы компаний «Мосмедпрепараты», таргетированная на ключевые события глобальной отрасли фармации, биотехнологий, медицины и здравоохранения.

  • Ничто на Mosmedpreparaty.ru не является рекламой или продвижением лекарственных препаратов, методов лечения, медицинских услуг.
  • Сведения и публикации Mosmedpreparaty.ru носят исключительно научно-просветительский и ознакомительный характер.
  • Медицинская информация, транслируемая Mosmedpreparaty.ru, предназначена только для специалистов в области здравоохранения и сфере обращения лекарственных средств.
  • Медицинская информация, содержащаяся на Mosmedpreparaty.ru, не предназначена для использования в качестве замены консультации со специалистом в области здравоохранения.
  • Ничто на Mosmedpreparaty.ru не должно истолковываться как предоставление медицинского совета или рекомендации и не может служить основанием для принятия каких-либо решений или осуществления каких-либо действий без участия специалиста в области здравоохранения.

Присутствие на веб-ресурсе Mosmedpreparaty.ru и ознакомление с его содержимым означает, что вы прочитали «Пользовательское соглашение» и приняли его условия.

Юлия Стрельцова

Научный эксперт R&A-офиса Mosmedpreparaty.ru.
Дополнительная информация о Юлии и ее контактные данные доступны в разделе «Научно-исследовательский офис».

Join the Conversation

2 Comments

Расскажите нам, что вы думаете о написанном. Не исключено, у вас есть комментарии, дополнения или даже замечания. Mosmedpreparaty.ru приветствует читательские отклики и критику.

Перед тем, как что-либо спрашивать, рекомендуем ознакомиться с информацией в разделе «Вопросы и ответы», в котором мы отвечаем на частые вопросы, в том числе касающиеся лекарств и лечения. Пожалуйста, цените свое и наше время.

Ваш адрес email не будет опубликован.

  1. Уведомление: «Талзенна»/«Талценна»: новое лекарство против BRCA-мутантного рака молочной железы | МОСМЕДПРЕПАРАТЫ
  2. Уведомление: «Линпарза»: первое таргетное лечение рака поджелудочной железы | МОСМЕДПРЕПАРАТЫ