«ИнтраСельюла терапис» (Intra-Cellular Therapies) отчиталась по результатам двух позднестадийных клинических исследований, оценивших безопасность и эффективность экспериментального луматеперона (lumateperone), проверенного в терапии больших депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве I или II типа. Поскольку в одном из исследований статистически значимого расхождения с контрольной группой не получилось (ввиду высокого ответа на плацебо), биржевые котировки компании потеряли одну пятую.
Клинические испытания NCT03249376 фазы III (рандомизированные, двойные слепые, плацебоконтролируемые, многоцентровые, международные) привлекли пациентов (n=381), которым на протяжении 6 недели ежедневно назначали 42 мг луматеперона или плацебо. В группе препарата отмечено статистически значимое изменение общего балла по шкале Монтгомери — Осберг для оценки депрессии (MADRS): на 16,7 балла (среднеквадратичное [LS] среднее) против 12,1 балла в контрольной группе — разница 4,6 балла (p<0,001). Статистически достоверное расхождение начало проявляться уже с первой недели терапии, сохраняясь на протяжении всего экспериментального курса лечения. Луматеперон также обеспечил статистически значимое (p<0,001) изменение по шкале общего клинического впечатления о тяжести биполярного расстройства (CGI-BP-S).
Однако в клинических испытаниях NCT02600494 фазы III (рандомизированных, двойных слепых, плацебоконтролируемых, многоцентровых), в которых пациенты (n=554) в течение 6 недель каждый день получали луматеперон в дозе 42 или 28 мг либо плацебо, ни одна из доз препарата не засвидетельствовала статистически достоверной разницы с контрольной группой ввиду необычайно высокого ответа на плацебо: MADRS-изменения составили 20,7 и 18,9 балла против 19,7 балла.
Как можно заметить, результаты NCT02600494, проведенных исключительно на территории Соединенных Штатов, получились весьма странными. Во-первых, контрольная группа слишком хорошо отреагировала на плацебо. Во-вторых, группа 28-мг луматеперона выдала существенно более высокую результативность, чем группа 42-мг луматеперона в NCT03249376, которые имели место быть в разных странах, включая Россию и Колумбию. В чем образовалась загвоздка, станет понятно после публикации данных отдельно по каждой из стран.
По мнению «ИнтраСельюла», существует определенная отраслевая тенденция, что в клинических испытаниях пробной терапии депрессивных состояний частоты ответов на плацебо оказываются повышенными именно в США. Кроме того, чем больше групп пациентов (а в NCT03249376 их три), тем сильнее шансы на систематическую ошибку. Опять же, риск высокого ответа на плацебо при депрессии заставляет Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) требовать как минимум двух успешных регистрационных клинических исследований фазы III, что принуждает фармкомпании проводить четыре и более таковых.
Впрочем, «ИнтраСельюла» собирается подавать регистрационное досье, не дожидаясь следующего года, когда будут собраны результаты клинических испытаний NCT02600507 фазы III (рандомизированных, двойных слепых, плацебоконтролируемых, многоцентровых), в которых при вышеуказанном терапевтическом показании проверка луматеперона в дозе 40 или 60 мг осуществляется на фоне назначения лития или вальпроата.
Есть надежда на благосклонность регулятора, ведь только «Сероквель» (Seroquel, кветиапин) одобрен против биполярного расстройства II типа, притом что профиль безопасности этого атипичного нейролептика посредственен: препарат вызывает метаболические нарушения, рост массы тела, сонливость.
Тем временем к концу сентября FDA примет решение относительно пригодности луматеперона в лечении шизофрении.
Луматеперон проходит параллельное тестирование в терапии симптомов ажитации, агрессии и нарушений сна, связанных с биполярной депрессией, деменцией, болезнью Альцгеймера и расстройствами аутистического спектра.
Согласно прогнозам EvaluatePharma, спрос на луматеперон может достичь почти 400 млн долларов к 2024 году.
Атипичный нейролептик луматеперон (ITI-007), лицензированный у «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb), обеспечивает избирательную и одновременную модуляцию серотонина, дофамина и глутамата — трех нейротрансмиттеров, сигнальные пути которых вовлечены в патогенез тяжелых психических расстройств:
- Луматеперон проявляет антагонизм в отношении серотониновых рецепторов 5-HT2A, улучшая качество сна, уменьшая тревогу и враждебность, усиливая антипсихотическую и антидепрессантную активность.
- Луматеперон, в отличие от существующих нейролептиков, обеспечивает фосфопротеиновую модуляцию дофаминового рецептора (DPPM), работая как пресинаптический частичный агонист и постсинаптический антагонист дофаминовых рецепторов D2, что результирует антипсихотической эффективностью при положительной симптоматике и снимает ажитацию.
- Луматеперон, действуя через дофаминовые рецепторы D1, выступает непрямым глутаматергическим фосфопротеиновым модулятором (NDMA и AMPA), проявляя эффективность при отрицательных и положительных симптомах, улучшая когнитивные способности, реализуя ускоренный антидепрессантный ответ.
- Луматеперон является ингибитором обратного захвата серотонина.
В мае «Аллерган» (Allergan) и венгерская «Гедеон Рихтер» (Gedeon Richter) заручились одобрением FDA на подключение к атипичному антипсихотику «Врейлару»/«Реагиле» (Vraylar/Reagila, карипразин) депрессивных эпизодов, связанных с биполярным расстройством I типа у взрослых. «Врейлар»/«Реагила», дебютировавший в сентябре 2015 года, уже был разрешен для неотложного лечения маниакальных или смешанных эпизодов при биполярном расстройстве I типа и хронической терапии шизофрении. Таким образом, «Врейлар»/«Реагила» стал первым лекарственным средством, дозволенным для купирования всего симптоматического спектра при биполярном расстройстве.
