Коротко
- «Дупиксент» (Dupixent, дупилумаб), за которым стоят «Санофи» (Sanofi) и «Ридженерон фармасьютикалс» (Regeneron Pharmaceuticals), расширил спектр одобренных Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) показаний, получив разрешение на применение с другими лекарственными средствами в терапии хронического риносинусита с полипами (CRSwNP) у взрослых пациентов, заболевание которые не поддается лечению.
- Хронический риносинусит — симптоматическое воспаление околоносовых пазух и выстилки носовых ходов, продолжающееся не менее чем 12 недель, несмотря на попытки фармакологических вмешательств. Причина развития заболевания до конца неясна и, вероятно, является многофакторной, включающей генетику и иммунитет, факторы окружающей среды и инфекционные агенты. Патология, которая весьма распространена, встречаясь в 5–15% популяции (две трети случаев у женщин), характеризуется четырьмя основными симптомами, впрочем, неспецифическими: слизисто-гнойными выделениями из носа или насморком, заложенностью носа, болью и/или ощущением давления в области лица, снижением обоняния. Зачастую хронический риносинусит сопровождается назальными полипами, представляющими собой похожие на виноград набухания слизистой оболочки внутри средней части обоих носовых ходов. Хронический риносинусит тесно связан с астмой и аспирин-индуцированным респираторным заболеванием (AERD), формируя так называемую астматическую триаду (триаду Фернана — Видаля).
- Нынешние стандарты терапии хронического риносинусита предполагают: применение топических (интраназальных) кортикостероидов, орошение солевым раствором (с сурфактантами вроде детского шампуня), назначение системных (пероральных) кортикостероидов, антибиотикотерапию, назначение антилейкотриенов, а также эндоскопическую хирургию носовых пазух. Однако некоторым больным не помогает даже последняя, проведенная повторно. На таких пациентов и рассчитан дупилумаб.
Подробности
Регуляторное решение вынесено по результатам двух опорных клинических испытаний: 24-недельных SINUS-24 (NCT02912468) и 52-недельных SINUS-52 (NCT02898454) фазы III (рандомизированных, двойных слепых, плацебоконтролируемых). Пациенты (n=724) с тяжелым CRSwNP получали 300 мг дупилумаба или плацебо каждые две недели — на фоне интраназального кортикостероидного мометазона фуроата. Исследования включили пациентов с билатеральными носовыми полипами, заболевание которых, несмотря на назначение системных кортикостероидов за последние два года или хирургическое вмешательство, продолжает проявлять умеренно-тяжелую симптоматику. При этом у участников отмечались характерные для CRSwNP сопутствующие заболевания: астма (59% испытуемых), аллергический ринит (58%) и аспирин-индуцированное респираторное заболевание (28%).
По прошествии 24-недельного курса лечения в группах «Дупиксента» засвидетельствованы следующие результаты:
- Уменьшение выраженности назальных полипов (по шкале от 0 до 8 баллов; меньше — лучше): на 1,89 и 1,71 балла (среднеквадратичное [LS] среднее — здесь и далее) против, наоборот, увеличения на 0,17 и 0,10 балла в контрольной группе (p<0,0001), или, что яснее, снижение на 33% и 27% против роста на 7% и 4%. Разница с плацебо составила 2,06 и 1,80 балла.
- Ослабевание степени тяжести носовой заложенности/непроходимости (по шкале от 0 до 4 баллов; меньше — лучше): на 1,34 и 1,25 балла против 0,45 и 0,38 балла (p<0,0001), или, что понятнее, на 57% и 51% против 19% и 15%. Разница с плацебо составила 0,89 и 0,87 балла.
- Улучшение показателя затемнения синусов согласно компьютерной томографии (по шкале от от 0 до 24 баллов; меньше — лучше): снижение на 8,18 и 5,21 балла против 0,74 и 0,09 балла (p<0,0001), что выразилось улучшением на 42% и 27% против 4% и 0%. Разница с плацебо составила 7,44 и 5,13 балла.
- Улучшение способности ощущать различные запахи (по шкале от 0 до 40 баллов; больше — лучше): на 11,26 и 9,71 балла против роста на 0,7 балла и снижения на 0,81 балла (p<0,0001), или улучшение на соответствующих 146% и 108% против 19% и 7%.
- Улучшение синоназальных симптомов (по шкале SNOT-22 от 0 до 110 баллов; меньше — лучше): разница с плацебо составила 21,12 и 17,36 балла.
Кроме того, назначение «Дупиксента» обеспечило, в сравнении с плацебо, существенный отказ от применения системных кортикостероидов и необходимости в хирургии пазух и области носа: риск снизился на 76% (отношение рисков [HR] 0,24 [95% ДИ: 0,17–0,35]). Пропорция пациентов, нуждающихся в пероральных кортикостероидах, упала на 74% (HR 0,26 [95% ДИ: 0,18–0,38]), а общее число курсов таковых в год сократилось на 75% (HR 0,25 [95% ДИ: 0,17–0,37]). Пропорция тех, кому показано синоназальное хирургическое вмешательство, снизилась на 83% (HR 0,17 [95% ДИ: 0,07–0,46]).
Дупилумаб (dupilumab) представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело, ингибирующее сигнализацию интерлейкина 4 (IL-4) и интерлейкина 13 (IL-13) — двух цитокинов, играющих немаловажную роль в воспалении 2-го типа. Дупилумаб связывается с альфа-субъединицей рецептора интерлейкина 4 (IL-4Rα), общей для рецепторных комплексов IL-4 и IL-13. Воспаление — важнейший компонент патогенеза таких заболеваний, как астма, атопический дерматит (экзема) и хронический риносинусит. Экспрессирующие IL-4Rα клетки (например, тучные клетки, эозинофилы, макрофаги, лимфоциты, эпителиальные клетки, бокаловидные клетки) и воспалительные медиаторы (например, гистамин, эйкозаноиды, лейкотриены, цитокины, хемокины) вовлечены в процесс воспаления. Дупилумаб подавляет индуцированный IL-4 и IL-13 воспалительный ответ, включающий в том числе высвобождение провоспалительных цитокинов, хемокинов, оксида азота и иммуноглобулина E (IgE).
Дебют «Дупиксента» состоялся в марте 2017 года, когда препарат был одобрен в терапии умеренно-тяжелого атопического дерматита (экземы) у взрослых пациентов, заболевание которых адекватно не отвечает на лекарства местного действия либо если последние не рекомендованы к назначению. В октябре 2018 года «Дупиксент» был дозволен для дополнительной поддерживающей терапии пациентов 12 лет и старше, страдающих умеренно-тяжелой астмой с эозинофильным фенотипом или кортикозависимой астмой с любым ее фенотипом. В марте 2019 года «Дупиксент» пополнил пул пригодных пациентов с экземой: отныне его можно применять и подросткам в возрасте 12–17 лет.
Подключение больных полипозным риносинуситом добавит около 1 млрд долларов к ежегодному спросу на «Дупиксент», который по итогам вполне способен выйти на уровень 7,5 млрд долларов продаж в год. В минувшем 2018-м «Дупиксент» заработал 788 млн евро (885 млн долларов), намереваясь сгенерировать где-то 1,9 млрд долларов в нынешнем.
Попутно дупилумаб пробует охватить детей с атопическим дерматитом или астмой, а также проверяется в лечении других заболеваний, в патогенезе которых замешано воспаление 2-го типа, таких как аллергия на пыльцу, аллергия на арахис, эозинофильный эзофагит, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ).
Что касается конкурентной обстановки в отношении полипозного риносинусита, «Ксолар» (Xolair, омализумаб), развиваемое «Рош» (Roche) и «Новартис» (Novartis) моноклональное антитело против свободного IgE и одобренное в терапии астмы и крапивницы, успешно прошло клинические испытания POLYP 1 (NCT03280550) и POLYP 2 (NCT03280537) фазы III (рандомизированные, двойные слепые, плацебоконтролируемые, многоцентровые) среди пациентов (n=265) с хроническим риносинуситом с полипами, не отвечающим на назначение интраназальных кортикостероидов. Соответствующее регуляторное одобрение ожидается не ранее конца 2020 года.
Позднестадийные клинические испытания по данному (или сходному) показанию также проходят противоастматические «Нукала» (Nucala, меполизумаб), «Синкеа»/«Синкейро» (Cinqair/Cinqaero, реслизумаб) и «Фазенра» (Fasenra, бенрализумаб) — моноклональные антитела против интерлейкина 5 (IL-5) [первые два] и альфа-рецептора интерлейкина 5 (IL-5Rα), за которыми стоят «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline), «Тева фармасьютикал индастриз» (Teva Pharmaceutical Industries) и «АстраЗенека» (AstraZeneca).
В клинических исследованиях фазы II находится экспериментальный этокимаб (etokimab) — разрабатываемое «АнаптисБайо» (AnaptysBio) моноклональное антитело против интерлейкина 33 (IL-33).
