Коротко
«Алексион фармасьютикалс» (Alexion Pharmaceuticals) расширила спектр показаний «Солириса» (Soliris, экулизумаб), получив разрешение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) на его применение в терапии взрослых пациентов, страдающих нейромиелитом зрительного нерва со спектральным расстройством (NMOSD) с аутоантителами к аквапорину-4 (AQP4).
Нейромиелит зрительного нерва со спектральным расстройством — группа редких (0,5–10 случаев на 100 тыс.; женщины в 10 раз чаще мужчин) воспалительных заболеваний центральной нервной системы (ЦНС), характеризующихся тяжелой аутоиммунной демиелинизацией и аксональным повреждением, затрагивающих главным образом зрительные нервы и спинной мозг. Ранее NMOSD позиционировался разновидностью рассеянного склероза. Для предотвращения рецидивов применяется иммуносупрессивная терапия, включающая азатиоприн, ритуксимаб, микофеноловую кислоту и метотрексат, а также внутривенные иммуноглобулины, но 25–60% пациентов всё равно продолжают сталкиваться с приступами заболевания, накапливающаяся инвалидизация после которых весьма обременительна.
Патогенез NMOSD, относящихся к идиопатическим состояниям с генетической предрасположенностью, связан, есть мнение, с B-клеточным аутоиммунитетом против белка аквапорина-4 — преобладающего водного канала в клетках ЦНС, высококонцентрированного в сером веществе спинного мозга, периакведуктальных и перивентрикулярных областях головного мозга, а также астроцитарных ножках, формирующих гематоэнцефалический барьер. У 65–88% пациентов отмечается наличие специфических IgG-аутоантител против AQP4, которые, связываясь с последними на поверхности астроцитов, подавляют отток жидкости, приводя к интрамиелиновому отеку. Аутоантитела также стимулируют естественные киллеры и миелоидные клетки, что вызывает иммуноопосредованное тканевое повреждение. Наконец, они активируют систему комплемента, результируя воспалением и образованием мембраноатакующего комплекса, вовлеченного в разрушение астроцитов и нейрональное повреждение.
Подробности
Клинические испытания PREVENT (NCT01892345) фазы III (рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые, многоцентровые, международные) охватили пациентов (n=143) с диагнозом либо нейромиелита зрительного нерва (оптиконевромиелит, болезнь Девика, NMO), либо нейромиелита зрительного нерва со спектральным расстройством (NMOSD) — в любом случае с аутоантителами к аквапорину-4. Участники должны были удовлетворять следующим критериям:
- минимум 2 рецидива за минувшие 12 месяцев или 3 рецидива за последние 24 месяца, причем хотя бы 1 один рецидив в течение 12 месяцев до скрининга;
- балл по расширенной шкале инвалидизации EDSS ≤ 7;
- при продолжающемся следовании иммуносупрессивной терапии необходимо было придерживаться приема ее стабильных доз;
- применение фоновых кортикостероидов ограничено максимум 20 мг в день;
- пациенты исключались из исследований, если принимали ритуксимаб или митоксантрон в течение 3 месяцев или внутривенные иммуноглобулины в течение 3 недель до скрининга.
По истечении 48 недель терапии 98% пациентов в группе экулизумаба засвидетельствовали отсутствие рецидивов заболевания — против 63% в группе плацебо. Благотворный безрецидивный эффект «Солириса» сохранялся на протяжении 144 недель: с возвращением болезни не столкнулись 96% получавших экулизумаб — против 45% в контрольной группе. При этом пациенты (n=21), которым назначали исключительно «Солирис», то есть без-какой либо дополнительной иммуносупрессивной терапии, отметились 100-процентной безрецидивностью за 144-недельный период — против 20% в группе плацебо (n=13).
«Солирису» удалось на 94% снизить относительный риск наступления первого рецидива (отношение рисков [HR] 0,058; p<0,0001), изрядно отсрочив время столкновения с таковым.
Экулизумаб в сравнении с плацебо уменьшил годовые частоты госпитализации (0,04 против 0,31), применения кортикостероидов против острых рецидивов (0,07 против 0,42), необходимости в обменном переливании плазмы (0,02 против 0,19).
Изменения балла EDSS не оказались статистически значимыми в сравнении с плацебо: −0,18 против +0,12.
Моноклональное антитело экулизумаб (eculizumab) с высокой аффинностью связывается с белком C5 системы комплемента, ингибируя его расщепление до C5a и C5b, тем самым блокируя образование терминального комплекса комплемента C5b-9. С позиций NMOSD терапевтический эффект экулизумаба состоит в предотвращении образования анафилатоксина C5a, способствующего местному воспалительному ответу, и мембраноатакующего комплекса C5b-9, формирующего трансмембранные каналы в астроцитах и вызывающего их лизис.
«Солирис» уже одобрен для лечения пароксизмальной ночной гемоглобинурии (PNH), атипичного гемолитико-уремического синдрома (aHUS), генерализованной миастении гравис (gMG) с аутоантителами к ацетилхолиновому рецептору (AChR). В 2018 году «Солирис» заработал для «Алексион» 3,56 млрд долларов против 3,14 млрд долларов в 2017-м. Подключение пациентов с NMOSD добавит к спросу на экулизумаб где-то треть миллиарда долларов к 2024 году.
«Алексион» вовсю разрабатывает сильную замену «Солирису» в лице «Ултомириса» (Ultomiris, равулизумаб), инфузии которого осуществляются один раз в восемь недель, а не каждые две недели, как в случае экулизумаба, и который в конце 2018 года дебютировал с первым одобренным показанием — PNH у взрослых. Ожидается добавление aHUS. Идут клинические испытания терапии gMG и NMOSD. Вскоре должна появиться подкожная рецептура равулизумаба, которая позволит пациентам вводить препарат самостоятельно один раз в неделю. Доводится до ума формуляция равулизумаба, подкрепленная технологией доставки ENHANZE авторства «Хелозайм терапьютикс» (Halozyme Therapeutics): подкожные инъекции можно будет осуществлять один раз в две недели или даже в месяц.
Тем временем «Виела байо» (Viela Bio), биотехнологический стартап «АстраЗенека» (AstraZeneca), завершила опорные клинические испытания N-MOmentum (NCT02200770) фазы III (рандомизированные, двойные слепые, плацебоконтролируемые, многоцентровые, международные) экспериментального инебилизумаба (inebilizumab), моноклонального антитела против B-лимфоцитарного антигена CD19. За 28-недельный курс лечения инебилизумаб обеспечил 77-процентное снижение риска рецидива NMOSD среди AQP4-IgG-серопозитивных пациентов и 73-процентное — среди всех больных (n=230), включая AQP4-IgG-серонегативных. Кроме того, применение инебилизумаба отметилось статистически достоверным сдерживанием инвалидизации по шкале EDSS, с прогрессированием которой столкнулись 15,5% пациентов против 33,9% в группе плацебо (p=0,0049).
Следует понимать, что, в отличие от тестирования экулизумаба, проверка инебилизумаба запрещала фоновое применение иммуносупрессивной терапии, поскольку «Виела» поставила задачу оценить исключительно моноэффективность препарата-кандидата. Кроме того, отобранные участники характеризовались менее тяжелым заболеванием: 1 рецидив за минувший год или 2 за прошедшие пару лет.
К слову, внутривенные инфузии инебилизумаба осуществляются один раз в шесть месяцев.
«Рош» (Roche) и принадлежащая ей японская «Шугай фармасьютикал» (Chugai Pharmaceutical) добились 62-процентного снижения риска рецидива NMOSD (79-процентного среди AQP4-IgG-серопозитивных пациентов и 34-процентного — AQP4-IgG-серонегативных) в ходе проверки экспериментального сатрализумаба (satralizumab), моноклонального антитела против рецептора интерлейкина 6 (IL-6R), проведенной в клинических испытаниях SAkuraSky (NCT02028884) фазы III (рандомизированных, двойных слепых, плацебоконтролируемых, многоцентровых, международных). Сатрализумаб был изучен в качестве дополнения к иммуносупрессивной терапии.
