«Лифнуа»: первое лекарство от рефрактерного или необъяснимого хронического кашля

Главное

«Лифнуа» (Lyfnua, гефапиксант) — первый лекарственный препарат, предназначенный для лечения рефрактерного хронического кашля или необъяснимого хронического кашля.

Пероральный «Лифнуа», назначаемый дважды в день по 45 мг, ориентирован на лечение хронического кашля, либо который сохраняется, несмотря на соответствующую терапию сопутствующих заболеваний, его вызывающих, либо когда причина кашля не может быть установлена даже после тщательного обследования.

Гефапиксант (gefapixant), характеризующийся принципиально новым механизмом действия и разработанный «Мерк и Ко» (Merck & Co.), получил первое в мире регуляторное одобрение — в Японии в январе 2022 года. Дистрибуцией препарата занимается «Киорин фармасьютикалс» (Kyorin Pharmaceutical).

Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) выдало «Лифнуа» маркетинговое разрешение в середине сентября 2023 года: для лечения рефрактерного или необъяснимого хронического кашля у взрослых.

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) уже дважды отказало гефапиксанту в регистрации.

Что такое хронический кашель

Согласно эпидемиологическим исследованиям, хронический кашель (кашель продолжительностью более 8 недель) встречается у 4–10% взрослого населения во всём мире [1].

Эффективных одобренных методов лечения хронического кашля пока не предложено [2].

Среди основных факторов риска хронического кашля у лиц, которые никогда не курили: более старший возраст, женщины, абдоминальное ожирение, профессиональная подверженность воздействию пыли или дыма, бронхиальная астма, желудочно-кишечный рефлюкс, синдром кашля верхних дыхательных путей, бронхоэктаз. И всё же большинство пациентов с указанными состояниями не жалуются на хронический кашель, то есть в основе его симптоматических признаков лежит какой-то отдельный патофизиологический процесс.

Хотя страдающие хроническим кашлем могут извлечь пользу от лечения сопутствующих заболеваний, приблизительно в половине случаев он не находит облегчения, приобретая статус рефрактерного [3] [4]. У ряда больных хроническим кашлем вообще отсутствует какая-либо сопутствующая болезнь, — такой кашель, называемый необъяснимым, относится к патологии с неясной этиологией.

Рефрактерный хронический кашель, который не служит защитным механизмом дыхательных путей, как физиологический кашель, заставляет кашлять 10–100 раз в час без каких-либо видимых причин. Это изрядно ухудшает качество жизни ввиду нарушения повседневной и социальной жизни пациентов и резко отрицательного влияния на ее физические (стрессовое недержание мочи, нарушение сна, боль в груди) и психологические аспекты (фрустрация, тревога, депрессия) [5] [6] [7]. Во многих случаях заболевание сопровождается длительным эмпирическим и обычно неэффективным лечением, а время до постановки диагноза обычно превышает 8 лет.

В терапии рефрактерного или необъяснимого хронического кашля, вызванного синдромом кашлевой гиперчувствительности, нарушающим функции сенсорных нейронов, могут помочь, возможно, медицинские вмешательства, направленные на сдерживание гипервозбужденных нейронных путей, такие как морфин (morphine), габапентин (gabapentin), амитриптилин (amitriptyline), поведенческая терапия [8] [9].

«Лифнуа»: механизм действия гефапиксанта

Низкомолекулярный пероральный гефапиксант (gefapixant, MK-7264, AF-219, RO-4926219) представляет собой ненаркотический обратимый аллостерический антагонист рецепторов P2X₃ и P2X_2/3.

Пуринергический рецептор P2X₃ является АТФ-зависимым ионным каналом, находящимся преимущественно на периферических сенсорных нервах и экспрессирующим на волокнах, иннервирующих дыхательные пути. Рецепторы P2X₃ играют, есть мнение, ключевую роль в сенсибилизации чувствительных нервов — особенно типа C (симпатических, постганглионарных, афферентных) [1] [2].

При воспалении дыхательных путей, раздражении, механическом стрессе или повреждении выстилающие их клетки высвобождают АТФ (и другие химические стимулы) в высоких концентрациях [3] [4]. Связывание внеклеточного АТФ с P2X₃-рецепторами на C-волокнах запускает сигнализацию, свидетельствующую о возможном повреждении, что создает потенциал действия, отражающийся кашлевым рефлексом [5]. Гефапиксант избирательно блокирует связывание внеклеточного АТФ в P2X₃-каналах, тем самым сдерживая кашель [6].

In vivo гефапиксант продемонстрировал эффективность, сравнимую с напроксеном (naproxen), — в моделях воспалительной и остеоартритной сенсибилизации, и габапентином — в моделях невропатической сенсибилизации [7].

«Мерк и Ко» (Merck & Co.) обзавелась гефапиксантом после покупки «Афферент фармасьютикалс» (Afferent Pharmaceuticals) в 2016 году. Сделка обошлась в авансовых 500 млн долларов наличными, плюс потенциальную сумму до 750 млн долларов по мере достижения определенных этапов разработки и коммерциализации. «Афферент» основана в 2009 году после лицензирования у «Рош» (Roche) рецепторной программы P2X₃, на тот момент изучавшейся в задаче лечения хронической боли. 

«Лифнуа»: эффективность и безопасность гефапиксанта в лечении хронического кашля

Клинические исследования COUGH-1 (NCT03449134) и COUGH-2 (NCT03449147) фазы III (рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые, многоцентровые, международные) пригласили взрослых пациентов (n=2044) с хроническим кашлем, рефрактерным или неясной этиологии.

Среди основных критериев включения: отсутствие каких-либо отклонений в легких, способствующих развитию хронического кашля; продолжительность последнего на протяжении не менее одного года.

Среди основных характеристик испытуемых: 75% женщин, средний возраст 58 лет, средняя продолжительность кашля 11 лет.

Участники получали перорально дважды в день либо плацебо, либо гефапиксант в дозе 45 или 15 мг.

Первичная конечная точка эффективности лечения была установлена частотой кашля за 24-часовой период (оценивалась объективно аудиозаписью числом кашлевых событий в час) по прошествии 12 и 24 недель терапии — соответственно в первом и втором испытаниях.

В группах 45-мг дозы гефапиксанта было продемонстрировано снижение указанной частоты кашля, которая сократилась на усредненных 62% и 63% относительно исходного уровня — в COUGH-1 и COUGH-2 соответственно. Если говорить о снижении в сравнении с группами плацебо, частота кашля снизилась на статистически значимых 18,5% (95% ДИ [здесь и далее]: −32,9 — −0,9; p=0,041) и 14,6% ( −26,1 — −1,4; p=0,031).

Так, если изначально усредненная частота кашля составляла 18 и 23 события за 24-часовой период в группах гефапиксанта и плацебо в COUGH-1, то после лечения она снизилась до 7 и 10 событий. В COUGH-2: изначально — 19 и 19 событий, после терапии — 7 и 8 событий.

15-мг доза гефапиксанта не привела к выходу к первичной конечной точке.

Экспериментальное лечение гефапиксантом в дозе 45 мг обеспечило снижение частоты кашля сразу после пробуждения на 17,7% (−32,6 — −0,5; p=0,056) и 15,8% (−27,3 — −2,5; p=0,022) относительно плацебо.

После 24-недельной терапии 45-мг дозой гефапиксанта существенно больше пациентов, чем в группе плацебо, отметились клинически значимым улучшением качества жизни, связанного с кашлем: отношение шансов (odds ratio, OR) 1,4 (p=0,042). Согласно кашлевому опроснику Лестера (LCQ), у 77% получавших гефапиксант общий балл вырос более чем на 1,3 пункта от исходного.

Основным нежелательным явлением (НЯ) при назначении гефапиксанта было дозозависимое изменение вкусовых ощущений легко-умеренной степени выраженности: с таковым столкнулись 58% и 69% пациентов в COUGH-1 и COUGH-2, получавших препарат в дозе 45 мг, и 11% и 20% — в дозе 15 мг, а также 3% и 8% — в группах плацебо.

НЯ привели к прекращению лечения среди 15% и 20% пациентов, которым назначали 45-мг дозу гефапиксанта, 3% и 8% — 15-мг, 3% и 5% — в группах плацебо.

Экспертные комментарии

Гефапиксант (gefapixant) продемонстрировал не особо впечатляющие результаты. Да, выраженное в процентах снижение частоты кашля могло бы показаться приемлемым, однако если отталкиваться от абсолютных показателей, это далеко не так.

И потому регуляторы, как в случае с Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), пристально изучают весь набор собранных клинических данных. Опять же, разрабатываемые другими фармпроизводителями антагонисты P2X₃-рецептора аналогично выдают скромную эффективность. Но фармкомпании не сдаются, ведь, во-первых, регуляторы, есть надежда, проявят снисходительность ввиду отсутствия одобренных методов лечения хронического кашля, и, во-вторых, препараты этого класса легко выйдут на уровень бестселлеров.

Что касается позиции FDA, его эксперты уже дважды отклонили заявку «Мерк и Ко» (Merck & Co.) на регистрацию гефапиксанта, поданную в начале марта 2021 года. Так, в конце января 2022 года американский регулятор истребовал предоставления дополнительных данных, касающихся эффективности гефапиксанта. Затем, в середине декабря 2023-го, FDA заявило, что собранных данных недостаточно для безоговорочного утверждения о должной клинической эффективности гефапиксанта.

По мнению консультативного комитета при FDA, статистическая значимость сама по себе не указывает на то, соответствует ли обнаруженный эффект клинически значимому эффекту лечения. Снижение частоты кашля, обеспеченное гефапиксантом, можно было бы считать достаточной, однако клиническую значимость терапии сложно оценить по ряду причин, таких как большая вариабельность исходной частоты кашля, высокий уровень ответа на плацебо; небольшая величина ответа по сравнению с плацебо, а также неопределенность, связанная с интерпретацией ограниченных подтверждающих данных, имеющих отношение к исходам, сообщаемым пациентами, которые также характеризовались небольшим эффектом лечения. В целом гефапиксант равно как не излечивает хронический или необъяснимый кашель, так и не предлагает кардинальное изменение его течения.

Следует понимать, что контрольные группы плацебо в клинических испытаниях COUGH-1 (NCT03449134) и COUGH-2 (NCT03449147) фазы III отметились весьма сильным ослаблением кашля, потому, не исключено, либо гефапиксант действительно работает, и потому сумел преодолеть высокий барьер плацебо, либо, напротив, последний оказался причиной большинства положительных эффектов препарата. И правда, предшествовавшее клиническое испытание NCT02612610 фазы IIb показало приличное 38-процентное снижение частоты кашля относительно плацебо — после 12-недельной терапии при помощи гефапиксанта в дозе 50 мг дважды в день.

Терапевтический эффект гефапиксанта со временем, похоже, ослабевает: на эту мысль наталкивает тот факт, что результаты 6-месячного клинического исследования COUGH-2 оказались хуже, нежели итоги 3-месячного COUGH-1.

Профиль безопасности гефапиксанта нельзя назвать всецело приемлемым, хотя мириться с явным изменением вкусовых ощущений (дисгевзией) взамен на ослабление кашля всё же можно.

«Мерк и Ко» изучила гефапиксант в условиях разнообразных патологических состояний, таких как идиопатический легочный фиброз с персистирующим кашлем, хронический кашель и стрессовое недержание мочи у женщин, недавно возникший хронический кашель (продолжающийся не дольше одного года), умеренно-сильная тазовая боль при эндометриозе, умеренно-сильная боль при остеоартрозе коленного сустава. Было также проверено влияние гефапиксанта на гиперреактивность к метахолину при астме.

Конкурентная обстановка

Камлипиксант

Камлипиксант (camlipixant, BLU-5937), экспериментальный антагонист P2X₃-рецептора авторства канадской «Беллус хелс» (Bellus Health), в целом не справился с терапией рефрактерного хронического кашля, хотя молекула характеризуется 1500-кратной селективностью к P2X₃ по отношению к P2X_2/3 — у гефапиксанта этот показатель лежит в диапазоне 3–7-кратности. Провал клинического исследования RELIEF (NCT03979638) фазы II, по сути обусловленный выбором неудачной первичной конечной точки эффективности лечения, не помешал «Беллус» запустить еще одну клиническую проверку.

По итогам клинического испытания SOOTHE (NCT04678206) фазы IIb назначение камлипиксанта в дозе 50 или 200 мг дважды в день привело к снижению ежедневной частоты кашля на 34% относительно плацебо (p=0,003 и p=0,005) по прошествии 4 недель лечения. С изменением вкусовых ощущения столкнулась малая пропорция участников: соответственно 6,5% и 4,8%.

В конце июня 2023 года «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline) купила «Беллус» за 2 млрд доллара наличными.

Камлипиксант, назначаемый два раза в день в дозе 25 или 50 мг, проходит два клинических исследования фазы III, CALM-1 (NCT05599191) и CALM-2 (NCT05600777), лечения рефрактерного хронического кашля (включая необъяснимый) на протяжении соответственно 52 и 24 недель. Результаты будут получены к осени 2025 года.

Осуществляются попытки разработки обновленной рецептуры камлипиксанта, пригодной для применения один раз в день.

Элиапиксант

Элиапиксант (eliapixant, BAY1817080), экспериментальный антагонист P2X₃-рецептора, за которым стоят немецкие «Байер» (Bayer) и «Эвотек» (Evotec), обеспечил относительное 25-процентное снижение частоты рефрактерного хронического кашля — правда, для наивысшей 750-мг дозы дважды в день в 7-дневном клиническом испытании NCT03310645 фазы I/IIa, скромном по пациентскому охвату. При этом назначение препарата сопровождалось явными нежелательными явлениями изменения вкусовых ощущений.

В последовавшем клиническом исследовании PAGANINI (NCT04562155) фазы IIb назначение элиапиксанта в дозе 75 мг два раза в день уменьшило частоту кашля на 27% относительно плацебо после 12-недельного лечения.

В начале февраля 2022 года «Байер» полностью свернула программу элиапиксанта для лечения рефрактерного хронического кашля, гиперактивного мочевого пузыря, диабетической нейропатической боли, эндометриоза — ввиду того, что общая польза не перевешивает риск для этих показаний: очевидно, по причине зафиксированных случаев медикаментозного поражения печени.

Сивопиксант

Сивопиксант (sivopixant, S-600918), экспериментальный антагонист P2X₃-рецептора японской «Сионоги и Ко» (Shionogi & Co.), назначаемый один раз в день, не вывел снижение частоты рефрактерного хронического кашля на протяжении дня к статистически значимому расхождению с плацебо, хотя и сделал это на относительных 32% (p=0,0546) — в рамках узкой 2-недельной клинической проверки фазы IIa. Впрочем, сивопиксанту удалось статистически значимым образом (p=0,0386) снизить ее на 31% относительно плацебо, если рассматривать весь 24-часовой интервал. Изменения вкусовых ощущений отмечены для 6,5% участников.

В последовавшем 4-недельном клиническом испытании NCT04110054 фазы IIb сивопиксант в ежедневно300-мг дозе снизил частоту кашля на абсолютных 65,3% и относительных 12,5% за 24-часовой период, но опять же без статистической значимости (p=0,3241). Ретроспективный анализ установил, что в подгруппе пациентов, частота кашля которых составляла не менее чем 10 событий в час, относительное снижение вышло к 22,9%.

По итогам было решено запустить клиническое испытание фазы III для, во-первых, выяснения оптимальной дозы сивопиксанта и, во-вторых, нивелирования сильных результатов в группе плацебо. Сивопиксант также считался перспективным в лечении синдрома апноэ сна и нейропатической боли.

В мае 2023 года стало известно, что «Сионоги и Ко» остановила дальнейшую разработку сивопиксанта.