Главное
«Лифнуа» (Lyfnua, гефапиксант) — первый лекарственный препарат, предназначенный для лечения рефрактерного хронического кашля или необъяснимого хронического кашля.
Пероральный «Лифнуа», назначаемый дважды в день по 45 мг, ориентирован на лечение хронического кашля, либо который сохраняется, несмотря на соответствующую терапию сопутствующих заболеваний, его вызывающих, либо когда причина кашля не может быть установлена, несмотря на тщательное обследование.
«Лифнуа», характеризующийся принципиально новым механизмом действия и разработанный «Мерк и Ко» (Merck & Co.), получил первое в мире регуляторное одобрение — в Японии в январе 2022 года. Дистрибуцией препарата занимается «Киорин фармасьютикалс» (Kyorin Pharmaceutical).
Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) пока отказывается включать «Лифнуа» зеленый свет, ссылаясь на необходимость предоставления дополнительных данных, касающихся эффективности гефапиксанта. Заявка на регистрацию препарата была принята в начале марта 2021 года.
Что такое хронический кашель
Согласно эпидемиологическим исследованиям, хронический кашель (кашель продолжительностью более 8 недель) встречается у 4–10% взрослого населения во всём мире.
Эффективных одобренных методов лечения хронического кашля пока не предложено.
Среди основных факторов риска хронического кашля у лиц, которые никогда не курили: более старший возраст, женщины, абдоминальное ожирение, профессиональная подверженность воздействию пыли или дыма, бронхиальная астма, желудочно-кишечный рефлюкс, синдром кашля верхних дыхательных путей, бронхоэктаз. И всё же большинство пациентов с указанными состояниями не жалуются на хронический кашель, то есть в основе его симптоматических признаков лежит какой-то отдельный патофизиологический процесс.
Хотя страдающие хроническим кашлем могут извлечь пользу от лечения сопутствующих заболеваний, приблизительно в половине случаев он не находит облегчения, приобретая статус рефрактерного. У ряда больных хроническим кашлем вообще отсутствует какая-либо сопутствующая болезнь, — такой кашель, называемый необъяснимым, относится к патологии с неясной этиологией.
Рефрактерный хронический кашель, который не служит защитным механизмом дыхательных путей, как физиологический кашель, заставляет кашлять 10–100 раз в час без каких-либо видимых причин. Это изрядно ухудшает качество жизни ввиду нарушения повседневной и социальной жизни пациентов и резко отрицательного влияния на ее физические (стрессовое недержание мочи, нарушение сна, боль в груди) и психологические аспекты (фрустрация, тревога, депрессия). Во многих случаях заболевание сопровождается длительным эмпирическим и обычно неэффективным лечением, а время до постановки диагноза обычно превышает 8 лет.
В терапии рефрактерного или необъяснимого хронического кашля, вызванного синдромом кашлевой гиперчувствительности, нарушающим функции сенсорных нейронов, могут помочь, возможно, медицинские вмешательства, направленные на снижение гипервозбужденных нейронных путей, такие как морфин (morphine), габапентин (gabapentin), амитриптилин (amitriptyline), поведенческая терапия.
«Лифнуа»: эффективность и безопасность гефапиксанта в лечении хронического кашля
Клинические исследования COUGH-1 (NCT03449134) и COUGH-2 (NCT03449147) фазы III (рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые, многоцентровые, международные) пригласили взрослых пациентов (n=2044) с хроническим кашлем — рефрактерным или необъяснимым.
Среди основных критериев включения: отсутствие каких-либо отклонений в легких, способствующих развитию хронического кашля; продолжительность последнего на протяжении не менее одного года.
Среди основных характеристик испытуемых: 75% женщин, средний возраст 58 лет, средняя продолжительность кашля 11 лет.
Участники получали перорально дважды в день гефапиксант в дозе 45 или 15 мг либо плацебо.
Первичная конечная точка эффективности лечения была установлена частотой кашля за 24-часовой период (оценивалась объективно аудиозаписью числом кашлевых событий в час) по прошествии 12 и 24 недель терапии — соответственно в первом и втором испытаниях.
В группах 45-мг дозы гефапиксанта продемонстрировано снижение указанной частоты кашля, которая уменьшилась на усредненных 62% и 63% относительно исходного уровня — в COUGH-1 и COUGH-2 соответственно. Если говорить о снижении в сравнении с группами плацебо, частота кашля сократилась на статистически значимых 18,5% (95% ДИ: −32,9 — −0,9) [p=0,041] и 14,6% (95% ДИ: −26,1 — −1,4) [p=0,031].
15-мг доза гефапиксанта не привела к выходу к первичной конечной точке.
Экспериментальное лечение гефапиксантом в дозе 45 мг обеспечило снижение частоты кашля сразу после пробуждения на 17,7% (95% ДИ: −32,6 — −0,5) [p=0,056] и 15,8% (95% ДИ: −27,3 — −2,5) [p=0,022] относительно плацебо.
После 24-недельной терапии 45-мг дозой гефапиксанта значительно больше пациентов, чем в группе плацебо, отметились клинически значимым улучшением качества жизни, связанного с кашлем: отношение шансов (odds ratio) 1,4 (p=0,042). Согласно кашлевому опроснику Лестера (LCQ), у 77% получавших гефапиксант общий балл вырос более чем на 1,3 пункта с исходного.
Основной побочной реакцией на назначение гефапиксанта было дозозависимое изменение вкусовых ощущений легко-умеренной степени выраженности: с таковым столкнулись 58% и 69% пациентов в COUGH-1 и COUGH-2, получавших препарат в дозе 45 мг, и 11% и 20% — в дозе 15 мг, а также 3% и 8% — в группах плацебо.
Отрицательные явления привели к прекращению лечения среди 15% и 20% пациентов, которым назначали 45-мг дозу гефапиксанта, 3% и 8% — 15-мг, 3% и 5% — в группах плацебо.
«Лифнуа»: механизм действия гефапиксанта
Низкомолекулярный пероральный гефапиксант (gefapixant, MK-7264, AF-219, RO-4926219) представляет собой ненаркотический обратимый аллостерический антагонист рецепторов P2X3 и P2X2/3.
Пуринергический рецептор P2X3 является АТФ-зависимым ионным каналом, находящимся преимущественно на периферических сенсорных нервах и экспрессирующим на волокнах, иннервирующих дыхательные пути. Рецепторы P2X3 играют, есть мнение, ключевую роль в сенсибилизации чувствительных нервов — особенно типа C (симпатических, постганглионарных, афферентных).
При воспалении дыхательных путей, раздражении, механическом стрессе или повреждении выстилающие их клетки высвобождают АТФ (и другие химические стимулы) в высоких концентрациях. Связывание внеклеточного АТФ с P2X3-рецепторами на C-волокнах запускает сигнализацию, свидетельствующую о возможном повреждении, что создает потенциал действия, отражающийся кашлевым рефлексом. Гефапиксант избирательно блокирует связывание внеклеточного АТФ в P2X3-каналах, тем самым сдерживая кашель.
In vivo гефапиксант продемонстрировал эффективность, сравнимую с напроксеном (naproxen), — в моделях воспалительной и остеоартритной сенсибилизации, и габапентином — в моделях невропатической сенсибилизации.
«Мерк и Ко» обзавелась гефапиксантом после покупки «Афферент фармасьютикалс» (Afferent Pharmaceuticals) в 2016 году. Сделка обошлась в авансовых 500 млн долларов наличными, плюс потенциальную сумму до 750 млн долларов по мере достижения определенную этапов разработки и коммерциализации. «Афферент» основана в 2009 году после лицензирования у «Рош» (Roche) рецепторной программы P2X3, на тот момент изучавшейся в задаче лечения хронической боли.
Гефапиксант против хронического кашля: экспертные комментарии
Гефапиксант продемонстрировал не особо впечатляющие результаты. Да, выраженное в процентах снижение частоты кашля могло бы показаться приемлемым, однако если отталкиваться от абсолютных результатов, это далеко не так.
И потому регуляторы, как в случае с FDA, пристально изучают весь набор собранных клинических данных. Опять же, разрабатываемые другими фармпроизводителями антагонисты P2X3-рецептора аналогично выдают скромную эффективность. Но фармкомпании не сдаются, ведь, во-первых, регуляторы, есть надежда, проявят снисходительность, как в случае с Японией, ввиду отсутствия одобренных методов лечения хронического кашля, и, во-вторых, препараты этого класса легко выйдут на уровень бестселлеров.
Следует понимать, что контрольные группы плацебо в клинических испытаниях COUGH-1 и COUGH-2 отметились весьма сильным ослаблением кашля, потому, не исключено, либо гефапиксант действительно работает, и потому сумел преодолеть высокий барьер плацебо, либо, напротив, последний оказался причиной большинства положительных эффектов препарата. И правда, предшествовавшее клиническое испытание NCT02612610 фазы IIb показало приличное 38-процентное снижение частоты кашля относительно плацебо — после 12-недельной терапии при помощи гефапиксанта в дозе 50 мг дважды в день.
Терапевтический эффект гефапиксанта со временем, похоже, ослабевает: на эту мысль наталкивает тот факт, что результаты 6-месячного клинического исследования COUGH-2 оказались хуже, нежели итоги 3-месячного COUGH-1.
Профиль безопасности гефапиксанта нельзя назвать всецело приемлемым, хотя мириться с явным изменением вкусовых ощущений взамен на ослабление кашля всё же можно.
«Мерк и Ко» продолжает изучать гефапиксант в лечении таких состояний, как идиопатический легочный фиброз с персистирующим кашлем, хронический кашель со стрессовым недержанием мочи у женщин, недавно возникший хронический кашель (продолжающийся не дольше одного года).
Гефапиксант против хронического кашля: конкурентная обстановка
Bellus Health
BLU-5937, экспериментальный антагонист P2X3-рецептора авторства канадской «Беллус хелс» (Bellus Health), в целом не справился с терапией рефрактерного хронического кашля, хотя молекула характеризуется 1500-кратной селективностью к P2X3 по отношению к P2X2/3 — у гефапиксанта этот показатель лежит в диапазоне 3–7-кратности. Провал клинического исследования RELIEF (NCT03979638) фазы II, по сути обусловленный выбором неудачной первичной конечной точки эффективности, не помешал «Беллус» запустить еще одну клиническую проверку.
По итогам клинического испытания SOOTHE (NCT04678206) фазы IIb назначение BLU-5937 в дозе 50 или 200 мг дважды в день привело к уменьшению ежедневной частоты кашля на 34% относительно плацебо (p=0,003 и p=0,005) по прошествии 4 недель лечения. С изменением вкусовых ощущения столкнулась малая пропорция участников: соответственно 6,5% и 4,8%.
Во второй половине 2022 года «Беллус» намеревается организовать опорное клиническое исследование BLU-5937 фазы III.
Bayer
Элиапиксант (eliapixant, BAY1817080), пробный антагонист P2X3-рецептора «Байер» (Bayer), обеспечил относительное 25-процентное снижение частоты кашля — правда, для наивысшей 750-мг дозы дважды в день в 7-дневном клиническом испытании NCT03310645 фазы I/IIa, скромном по пациентскому охвату. При этом назначение препарата сопровождалось явными побочными реакциями в виде изменения вкусовых ощущений.
В последовавшем клиническом исследовании PAGANINI (NCT04562155) фазы IIb назначение элиапиксанта в дозе 75 мг два раза в день уменьшило частоту кашля на 27% относительно плацебо после 12-недельного лечения.
Параллельно элиапиксант изучается в лечении гиперактивного мочевого пузыря, нейропатической боли, эндометриоза.
Shionogi & Co.
Сивопиксант (sivopixant, S-600918), прототипный антагонист P2X3-рецептора японской «Сионоги и Ко» (Shionogi & Co.), назначаемый один раз в день, не вывел снижение частоты кашля на протяжении дня к статистически значимому расхождению с плацебо, хотя и сделал это на относительных 32% (p=0,0546) — в рамках узкой 2-недельной клинической проверки фазы IIa. Впрочем, сивопиксанту удалось статистически значимым образом (p=0,0386) снизить ее на 31% относительно плацебо, если рассматривать весь 24-часовой интервал. Изменения вкусовых ощущений отмечены для 6,5% участников.
В последовавшем 4-недельном клиническом испытании NCT04110054 фазы IIb сивопиксант в 300-мг дозе снизил частоту кашля на абсолютных более чем 60% и относительных 12,5% за 24-часовой период, но опять же без статистической значимости (p=0,3241). Ретроспективный анализ установил, что в подгруппе пациентов, частота кашля которых составляет не менее чем 10 раз в час, относительное снижение вышло к 22,9%.
По итогам решено запустить клиническое испытание фазы III для, во-первых, выяснения оптимальной дозы сивопиксанта и, во-вторых, нивелирования сильных результатов в группе плацебо.
Сивопиксант также проверяется в лечении синдрома апноэ сна, нейропатической боли.
