«Зимура»: возможно, первое лекарство против сухой возрастной макулодистрофии

Коротко

«Айверик байо» (Iveric bio), ранее называвшаяся «Аптоутек» (Ophthotech), сообщила об успешности среднестадийных клинических испытаний, проверивших экспериментальный «Зимура» (Zimura, авацинкаптад пэгол) в терапии географической атрофии сетчатки по причине сухой возрастной макулодистрофии. Воодушевленная «Айверик» изучит все варианты дальнейшего развития препарата-кандидата, включая поиск партнера, продажу лицензии или продолжение самостоятельной разработки. На фоне известий биржевые котировки фармпредприятия почти утроились.

Возрастная макулодистрофия (макулярная дегенерация) — прогрессирующее хроническое заболевание сетчатки, которое, наряду с катарактой, открытоугольной глаукомой и диабетической ретинопатией, является ведущий причиной потери зрения и поражает большинство лиц в возрасте старше 50 лет. Патология характеризуется наличием друз (очаговые желтоватые отложения внеклеточного матрикса), географической атрофией (локализованная, резко разграниченная и необратимая атрофия фоторецепторов, пигментного эпителия и хориокапилляров), неоваскуляризацией (рост новых сосудов). При сухой (атрофической, неэксудативной) возрастной макулодистрофии, как начальной формы заболевания, друзы аккумулируются между сетчаткой и хориоидеей (сосудистая оболочка), приводя к атрофии и рубцеванию сетчатки. На промежуточной стадии отмечается географическая атрофия, дающая о себе знать потерей остроты зрения. При влажной (неоваскулярной, эксудативной) возрастной макулодистрофии, которая является конечной фазой заболевания, обильно разрастающиеся кровеносные сосуды (из хориоидеи за сетчаткой, в направлении желтого пятна) могут протекать — экссудат и жидкость вызывают кровоизлияния.

Несмотря на то что на долю сухой возрастной макулодистрофии приходится подавляющее большинство (80–90%) диагнозов заболевания, никаких эффективных лекарственных средств пока не предложено. Ну разве что БАДы в рецептурах AREDS и AREDS2 оказывают некоторое замедляющее действие на прогрессирование патологии. Что касается влажной возрастной макулодистрофии, до которой доходят 10–20% пациентов с сухой ее формой, широко доступны ингибиторы фактора роста эндотелия сосудов (VEGF): «Макуджен» (Macugen, пегаптаниб), «Луцентис» (Lucentis, ранибизумаб), «Эйлеа» (Eylea, афлиберцепт), «Люмитин» (Lumitin, конберцепт),«Беову» (Beovu, бролуцизумаб), а также «Авастин» (Avastin, бевацизумаб) вне инструкции — все они направлены на сдерживание хориоидальной неоваскуляризации, причем половина пациентов на них не отвечает. Никакому из препаратов не по силам обратить заболевание вспять.

 

Подробности

Клинические исследования NCT02686658 фазы IIb (рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые, многоцентровые, международные) изучили авацинкаптад пэгол (avacincaptad pegol) в терапии пациентов (n=286) с нефовеальной географической атрофией вследствие сухой возрастной макулодистрофии. На протяжении 12 месяцев участникам ежемесячно назначали интравитреальные инъекции препарата (несколько когорт с разными дозами) или плацебо.

Первичная конечная точка была установлена средней скоростью изменения географической атрофии, измеренной автофлуоресцентной съемкой глазного дна в трех временных точках (в начале испытаний, по прошествии 6 месяцев и в конце). Дозозависимое сдерживание прогрессирования географической атрофии оказалось статистически значимым в группе авацинкаптада пэгола. Так, в когорте испытуемых, получавших «Зимура» в дозе 2 мг, замедление этого показателя составило 27,38% относительно плацебо (p=0,0072), тогда как в 4-мг когорте — 27,81% (p=0,0051).

Изменения максимальной остроты зрения с коррекцией (BCVA) по шкале ETDRS, в том числе в условиях низкой освещенности, оказались в пользу только 2-мг когорты препарата.

«Зимура» характеризуется благоприятным профилем безопасности: не отмечено ни воспаления, ни серьезных отрицательных офтальмологических явлений, ни случаев эндофтальмита — разве что легкие побочные реакции из-за внутриглазной процедуры введения препарата. Частота хориоидальной неоваскуляризации в парном глазу, не участвовавшем в испытаниях, составила 3,5% (n=10/286), притом что она же в глазу, получавшем экспериментальное лечение, вышла к 2,7% (n=3/110), 9,0% (n=6/67) и 9,6% (n=8/83) — соответственно в группе плацебо, когортах 2- и 4-мг дозы «Зимура».

РНК-аптамер авацинкаптад пэгол (avacincaptad pegol, ACR1905), который представляет собой короткий одноцепочечный олигонуклеотид, конъюгированный с полиэтиленгликолем, связывается с компонентом 5 системы комплемента (C5) и подавляет его расщепление до терминальных фрагментов C5a и C5b, что приводит к сдерживанию активации инфламмасом и образования мембраноатакующего комплекса (MAC). Поскольку, как считается, система комплемента вовлечена в развитие и/или прогрессирование возрастной макулодистрофии, подавление чрезмерной патологической активации комплемента должно обеспечить должный терапевтический эффект при данном заболевании.

«Айверик» параллельно тестирует «Зимура» в терапии болезни Штаргардта — наследственной аутосомно-рецессивной ювенильной макулодистрофии, вызванной мутацией гена ABCA4.

Что примечательно, географическая атрофия не сдалась под напором внутривенного «Солириса» (Soliris, экулизумаб) — моноклонального антитела против C5, разработанного «Алексион фармасьютикалс» (Alexion Pharmaceuticals) и приносящего ей миллиарды долларов ежегодно. Ничего путного не вышло у интравитреального тесидолумаба (tesidolumab, LFG316), моноклонального HuCAL-антитела против C5 авторства немецкой «Морфозис» (MorphoSys), лицензировавшей его «Новартис» (Novartis); в том числе при его комбинации с CLG561, ингибитором фактора P системы комплемента (CFP, пропердин) — единственного положительного регулятора активации комплемента, стабилизирующего C3- и C5-конвертазы его альтернативного пути.

Справиться с географической атрофией в свое время пробовал интравитреальный лампализумаб (lampalizumab, RG7417) — Fab-фрагмент моноклонального антитела, ингибирующий фактор D системы комплемента (CFD, адипсин) — скорость-ограничивающий фермент, вовлеченный в активацию альтернативного пути комплемента. «Рош» (Roche) очень надеялась на лампализумаб, который мог бы зарабатывать для нее миллиарды долларов ежегодно. Однако после того как в клинических испытаниях фазы III стало понятно, что лампализумаб не замедляет прогрессирование заболевания, швейцарский фармгигант полностью от него отказался.

В итоге научное сообщество высказало предположение, что таргетирование на комплемент — в целом провальная идея при дегенеративных изменениях сетчатки, ну или попросту недостаточная ввиду многофакторности подобных патологий. И всё же продемонстрированная «Айверик» терапевтическая результативность «Зимура» свидетельствует о том, что и другие игроки фармотрасли не зря вкладывают ресурсы в разработку нацеленных на систему комплемента лекарственных препаратов против сухой возрастной макулодистрофии, включая географическую атрофию.

Так, «Апеллис фармасьютикалс» (Apellis Pharmaceuticals) успешно доводит до ума интравитреальный пэгцетакоплан (pegcetacoplan, APL-2) — конъюгированный с полиэтиленгликолем синтетический циклический пептид, связывающийся с компонентом 3 системы комлемента (C3) и его фрагментом C3b. Молекула является производным компстатина (compstatin) — созданного в Пенсильванском университете циклического пептида, необратимо связывающегося с C3 и его фрагментами C3b и C3c. В свое время «Алкон» (Alcon), офтальмологическое подразделение «Новартис», не стало продолжать разработку AL-78898A (POT-4, APL-1), еще одного аналога компстатина.

Как утверждается, ингибирование C3 позволяет заблокировать все пути активации комплемента — классический, лектиновый и альтернативный. Кроме того, именно ингибирование C3 подавляет все три принципиальных иммунных ответа: опсонизацию, воспаление и образование MAC. Осталось убедиться в соблюдении баланса между риском и пользой, ведь чрезмерное сдерживание комплемента на фоне хронической терапии возрастной макулодистрофии оставит организм без первой линии защиты со стороны врожденного иммунитета.

«Рош» приглянулся вводимый подкожно антисмысловой олигонуклеотид IONIS-FB-L_Rx, лицензированный ей «Айонис фармасьютикалс» (Ionis Pharmaceuticals) в октябре 2018 года и выступающий ингибитором фактора B системы комплемента (CFB) — сериновой протеазы, активной на ранних стадиях альтернативного каскада комплемента.

Китайская «Инновент байолоджикс» (Innovent Biologics) пошла дальше соперников, придумав инновационный рецептор-ловушку, сконструированный как биспецифический гибридный белок, блокирующий VEGF и альтернативный путь активации комплемента. Структурно IBI302 состоит из васкулярного домена ингибирования (внеклеточный домен 2 рецептора 1 VEGF [VEGFR1] и внеклеточный домен 3 рецептора 2 VEGF [VEGFR2]) и домена ингибирования комплемента (три связывающих сайта C3b и C4b рецептора комплемента 1 [CR1]). Интравитреальный IBI302 одновременно подавляет неоангиогенез и локальное воспаление, что может оказаться терапевтическим прорывом.

«Хемера байосайенсиз» (Hemera Biosciences) полагает, что однократная интравитреальная инъекция генотерапевтического HMR59 (AAVCAGsCD59) навсегда избавит как от сухой, так и от влажной возрастной макулодистрофии. Экспериментальный препарат заставляет клетки сетчатки постоянно продуцировать растворимую рекомбинантную версию белка CD59 (протектин) — естественного гликопротеина, который защищает клетки от воспалительного каскада посредством блокирования MAC как финального продукта активированной системы комплемента.

Британская «Джайроскоуп терапьютикс» (Gyroscope Therapeutics) сосредоточена на генотерапевтическом GT-005 (rAAV2.CFI), который кодирует фактор I системы комплемента (CFI, адипсин), также известный как инактиватор C3b/C4b, — регулятор всех трех путей активации комплемента. Благодаря слиянию с «Орбит байомедикал» (Orbit Biomedical) получена новаторская технология доставки лекарственного соединения в субретинальное пространство (между пигментным эпителием сетчатки и хориоидеей) без витрэктомии (удаление стекловидного тела) и ретинотомии (перфорация сетчатки), традиционных и весьма травматичных при подобной процедуре. Другими словами, речь идет о существенно менее инвазивном целевом доступе. В ходе непродолжительной хирургической манипуляции гибкая микроканюля вводится в супрахориоидальное пространство (между склерой и хориоидеей), а затем выдвижная игла, прокалывающая хориоидею, выпускает препарат в субретинальное пространство.

Следует понимать, что не все эксперименты с терапией сухой возрастной макулодистрофии и географической атрофии связаны с системой комплемента. К примеру, «Аллерган» (Allergan) тестирует интравитреальный имплантат с бримонидином (brimonidine) — высокоселективным агонистом α2-адренергических рецепторов, давно применяемым для снижения внутриглазного давления при глаукоме. Есть мнение, что бримонидин защищает фоторецепторы, биполярные клетки и ганглионарные клетки сетчатки от повреждений, включая фототоксичность и ишемию. Индуцируемая бримонидином нейропротекция достигается множеством путей: высвобождением нейротрофического фактора головного мозга (BDNF), усилением сигнальных путей клеточной выживаемости, а также модуляцией токсичности бета-амилоида.

«Аллегро офтальмикс» (Allegro Ophthalmics) проверяет «Люминейт» (Luminate, рисутеганиб), ингибитор четырех интегриновых рецепторов, снижающий окислительный стресс и восстанавливающий гомеостаз. Интегрины — трансмембранные гетеродимерные рецепторы, способствующие адгезии клеток с внеклеточным матриксом (ECM) и выступающие своего рода мостиками между клетками, регулирующие их межвзаимодействие и с ECM. Рисутеганиб (risuteganib, ALG-1001), будучи RGD-олигопептидом, ингибирует интегриновые рецепторы α_vβ₃, α_vβ₅ и α₅β₁ в целях сдерживания ангиогенеза и ингибирует α₃β₁, способствуя витреолизису.

Некоторые фармигроки исповедуют совсем нетривиальные терапевтические подходы. Так, «Окунексус терапьютикс» (OcuNexus Therapeutics ) занимается пероральным HCB1019 — низкомолекулярным ингибитором белка межклеточных щелевых контактов альфа 1 (GJA1), также называемым коннексин 43 (Cx43). Этот белок является ключевым компонентом щелевых контактов между клетками, посредством которых они обмениваются ионами и малыми молекулами. Подавление патологической сверхэкспрессии Cx43 ограничивает образование открытых коннексонов (сквозные непрерывные межклеточные каналы) или вызывает их закрытие, что приводит к остановке воспалительного цикла, подпитываемого активированным сигнальным путем инфламмасом. Данный непрерывный цикл воспаления включает нарушение сосудистой целостности, сосудистое протекание, отек, микрососудистую закупорку, ишемию и, в конечном итоге, неоваскуляризацию и фиброз. В итоге поврежденные офтальмологические ткани получают возможность для восстановления и регенерации в условиях физиологического гомеостаза.

«Стелс байотерапьютикс» (Stealth BioTherapeutics), поставившая на дефекты в работе митохондрий, как первопричину многих заболеваний, тестирует эламипретид (elamipretide, bendavia, SS-31, MTP-131, ELAM) — антиоксидантный пептид из четырех аминокислот, обратимо связывающий кардиолипин (особый фосфолипид в структуре крист, делающий митохондриальную мембрану абсолютно непроницаемой для протонов), чтобы стабилизировать его в условиях окислительного стресса.

Осуществляется проверка клеточных технологий: мол, терапия стволовыми клетками позволит восстановить пигментный эпителий сетчатки (RPE) и фоторецепторы — структуры, в основном поражаемые при географической атрофии. Так, «Астеллас фарма» (Astellas Pharma) пробует силы в RPE-трансплантатах, полученных из эмбриональных стволовых клеток человека (hESC). Клеточная линия MA09-hRPE в виде суспензии призвана реконструировать анатомическую и функциональную целостность гематоретинального барьера, заменяя утраченные ввиду заболевания RPE-клетки, а также оказывать нейрональные защитные эффекты за счет продуцирования факторов роста и цитокинов посредством паракринной и аутокринной сигнализации.

Специалисты Национального института глаза США (NEI) трудятся над RPE-трансплантатами, полученными из аутологичных индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (iPSC). Для избавления от потенциальной онкогенности предложено использовать CD34⁺ клетки периферической крови. RPE-клетки монослойно культивируются на биоразлагаемой подложке-носителе (скаффолд), которая затем хирургическим путем помещается между RTE и фоторецепторами.