Коротко
«Зеюла» (Zejula, нирапариб), за которым стоит «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline), расширил спектр показаний: Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило его моноприменение в лечении распространенного рака яичников, фаллопиевых труб или первичного рака брюшины у взрослых пациентов, которые уже прошли не менее трех линий химиотерапии и опухоли которых характеризуются нарушением гомологичной рекомбинации (HRD). Под последней понимается: вредная или предполагаемо вредная мутация генов BRCA либо геномная нестабильность при прогрессировании заболевания спустя не менее чем шесть месяцев после ответа на последнюю платиносодержащую химиотерапию.
Дебют «Зеюла» состоялся в марте 2017 года, когда он был дозволен для поддерживающей терапии взрослых пациентов с раком яичников, фаллопиевых труб или первичным раком брюшины, выдавших полный или частичный ответ на платиносодержащую химиотерапию.
Нирапариб (niraparib), разработанный «Тисаро» (Tesaro), которую впоследствии купила «ГлаксоСмитКляйн», представляет собой пероральный ингибитор поли(АДФ-рибоза)-полимераз (PARP), включая PARP1 и PARP2, — ферментов, необходимых для репарации одноцепочечных разрывов цепи ДНК. Механизм действия нирапариба укладывается в концепцию синтетической летальности. Если упрощенно, подавление PARP результирует возникновением двухцепочечных разрывов ДНК. Да, в клетках есть гены, отвечающие за репарацию последних, однако если таковые, например BRCA1 или BRCA2, уже мутировали, то нет возможности организовать репарацию посредством стандартной гомологичной рекомбинации. В итоге восстановление протекает альтернативными путями, включая негомологичное соединение концов. Это сопровождается появлением большого количества ошибок, увеличивающих геномную нестабильность, которая, достигая критического уровня, приводит к гибели опухолевых клеток.
https://www.youtube.com/watch?v=rnXGzmG0CFU
Подробности
Положительный вердикт регулятора исходил из результатов клинических исследований QUADRA (NCT02354586) фазы II (нерандомизированные, открытые, многоцентровые) и когорты пациентов (n=98) с метастатическим высокозлокачественным рецидивирующим раком яичников, опухоли которого характеризовались нарушением гомологичной рекомбинации (HRD). Испытуемые должны были уже пройти три или четыре курса химиотерапии. Заболевание тех больных, опухоли которых не несли BRCA-мутаций, должно было столкнуться с прогрессированием по прошествии минимум шести месяцев после последней платиносодержащей химиотерапии.
HRD-положительный статус ставился в случае наличия соматических приобретенных опухолевых мутаций генов BRCA1 или BRCA2 (tBRCAm) [n=63] и/или балла геномной нестабильности (GIS) ≥ 42 [n=35]. Под GIS понимается алгоритмическое измерение утраты гетерозиготности (LOH), теломерного аллельного дисбаланса (TAI) и масштабного состояния транзиции (LST).
В HRD-положительной когорте назначение нирапариба обеспечило частоту общего ответа (ORR) на уровне 24% (n=24/98) [95% ДИ: 16–34], при этом все ответы были частичными (PR). Медиана длительности ответа (DoR) составила 8,3 месяца (95% ДИ: 6,5 — NE).
Среди пациентов с tBRCAm показатель ORR сообразно разбивке по платиночувствительному заболеванию, платинорезистентному и платинорефрактерному вышел к 39% (n=7/18) [95% ДИ: 17–64], 29% (n=6/21) [95% ДИ: 11–52] и 19% (n=3/16) [95% ДИ: 4–46] соответственно.
Среди пациентов с платиночувствительным GIS-положительным заболеванием без BRCA-мутаций уровень ORR составил 20% (n=7/35) [95% ДИ: 8–37].
Расширение списка показаний «Зеюлы» открыло новый фронт противостояния с «Линпарзой» (Lynparza, олапариб) — ведущему на рынке PARP-ингибитору, продвигаемому «АстраЗенека» (AstraZeneca) и «Мерк и Ко» (Merck & Co.). Соперничество также установлено с «Рубракой» (Rubraca, рукапариб), PARP-ингибитором авторства «Кловис онколоджи» (Clovis Oncology). Нирапарибу, сделавшему ставку на HRD, первому среди товарок по цеху удалось вырваться за пределы BRCA-мутаций, при наличии которых PARP-блокада однозначно работает.
«Линпарза», впрочем, не сдается: олапариб получил разрешение в терапии HER2-отрицательного метастатического рака молочной железы с генеративными мутациями BRCA. Олапариб также засвидетельствовал результативность лечения BRCA-мутантного рака поджелудочной железы. Это же сделал рукапариб.
Все три PARP-ингибитора проходят проверку в терапии метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы (mCRPC) у пациентов, несущих опухолевую мутацию одного из 15 генов, ответственных за репарацию разрывов цепи ДНК путем гомологичной рекомбинации (HRR).
