Дексмедетомидин: быстрое купирование острой ажитации при шизофрении и биполярном расстройстве

Главное

• «Байоэксел терапьютикс» (BioXcel Therapeutics) отчиталась по успешным результатам окончательной проверки экспериментального BXCL501, разрабатываемого в неотложном купировании эпизодов ажитации при шизофрении и биполярном расстройстве. Досье на регистрацию нового препарата запланировано к отправке в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в первом квартале 2021 года. На фоне благостных известий биржевые котировки «Байоэксел» прибавили треть.

• Ажитация (возбуждение), под которой понимают состояние чрезмерной психомоторной активности, сопровождающееся повышенной психической напряженностью и раздражительностью, — распространенный и трудно поддающийся лечению симптом, связанный с рядом психиатрических заболеваний, включая шизофрению и биполярное расстройство. Заблаговременное выявление и незамедлительное купирование ажитации позволяет избежать симптоматической эскалации и появления агрессии. Считается, что оптимальной является непринудительная стратегия, реализуемая неинвазивной терапией, обеспечивающей быстрое купирование симптомов ажитации. Принудительные методы, такие как физическое ограничение и изоляция, требуют длительной госпитализации, зачастую дорогостоящей и травматизирующей пациента.

• Вербальные техники деэскалации ажитации являются первоочередными. Если они не помогают (пациент дезориентирован либо находится в агрессивном, буйном состоянии), применяют фармакотерапевтические подходы, включающие назначение препаратов бензодиазепинового ряда (лоразепам, мидазолам), антипсихотиков первого (галоперидол, дроперидол, флуфеназин) или второго поколения (арипипразол, оланзапин, рисперидон, зипрасидон).

• К сожалению, купирование острой ажитации указанными лекарственными средствами без проблем не обходится. Так, бензодиазепины могут вызвать дыхательную недостаточность, чрезмерную сонливость, парадоксальную расторможенность. Нейролептики обладают нежелательными эффектами удлинения QTc-интервала с потенциалом развития сердечной аритмии, в том числе двунаправленной желудочковой тахикардии (torsades de pointes), тремора, нейтропении, экстрапирамидальным двигательным нарушениям. Опять же, поскольку препараты назначаются, как правило, внутривенно или внутримышечно, подобный способ их введения пациент может воспринять как форму нападения. Потому предпочтительны их пероральные рецептуры, которые, увы, доступны не для всех указанных.

 

Подробности

Безопасность и эффективность BXCL501 были проверены в двух клинических исследованиях SERENITY фазы III (рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых, многоцентровых) среди взрослых пациентов с острой ажитацией. Клинический диагноз таковой ставился при общем балле ≥ 14 по шкале позитивных и негативных синдромов (PANSS), полученном сложением компонентов возбуждения (PEC), как то: ослабление контроля импульсивности (агрессия), напряженность, враждебность, малоконтактность, возбуждение, — при этом балл хотя бы одного из указанных компонентов должен был быть ≥ 4. Испытуемым назначали BXCL501 в дозе 120 или 180 мкг либо плацебо.

Первичная конечная точка была установлена абсолютным изменением общего балла PEC по прошествии 2 часов. Вторичная конечная точка была заявлена самым ранним временем, когда терапевтическое влияние BXCL501 на ажитацию становилось очевидным сообразно изменению общего балла PEC в сравнении с плацебо.

Клиническое испытание SERENITY I (NCT04268303) привлекло пациентов (n=381) с острой ажитацией по причине шизофрении, шизоаффективного расстройства или шизофреноформного расстройства. В когорте низкой и высокой дозы BXCL501 продемонстрировано статистически значимое снижение балла PEC на 8,5 и 10,3 пункта — против его уменьшения на 4,8 пункта в группе плацебо (p<0,0001). К статусу ответивших на терапию (минимум 40-процентное снижение общего балла PEC по истечении 2 часов) вышли 67% и 87% участников — против 34% в контрольной группе (p<0,0001).

При этом явный благотворный эффект BXCL501, согласно положительным изменениям по шкале общего клинического впечатления (CGI-I), отмечен уже после 30 минут в когорте высокой дозы экспериментального препарата.

Кроме того, обе дозы BXCL501 засвидетельствовали статистически значимые изменения по шкале оценки ажитации и спокойствия (ACES).

Клиническое испытание SERENITY II (NCT04276883) охватило пациентов (n=378) с острой ажитацией по причине биполярного расстройства I или II типа (с гипоманиакальными, маниакальными или смешанными эпизодами). Назначение BXCL501 в дозе 120 или 180 мкг привело к статистически значимому снижению балла PEC на 9,1 и 10,4 пункта — против его уменьшения на 5,0 пункта в группе плацебо (p<0,0001). Статус респондентов зафиксирован для 69% и 85% больных — против 37% в контрольной группе (p<0,0001).

Положительный эффект BXCL501 по CGI-I продемонстрирован по прошествии 60 минут после применения — в двух дозовых когортах.

Обе дозы BXCL501 показали статистически значимые изменения по ACES.

Профиль безопасности BXCL501 характеризовался приемлемой переносимостью препарата. Среди наиболее распространенных побочных реакций: сонливость (у 22% и 21% пациентов в когортах высокой и низкой дозы), сухость полости рта (4,4% и 7,5%), головокружение (6,0% и 3,9%). Все отрицательные явления носили легко-умеренную степень выраженности.

BXCL501 представляет собой дексмедетомидин (dexmedetomidine) в фирменной тонкопленочной сублингвальной рецептуре. Дексмедетомидин, будучи высокоселективным полным агонистом всех трех типов α₂-адренорецепторов, обеспечивает седативный эффект за счет снижения активности норадренергических нейронов в голубом пятне ствола головного мозга (ядро с преобладанием норадренергических нейронов), тем самым повышая активность ингибирующих ГАМК-эргических нейронов в преоптическом ядре вентролатеральной зоны. Другие седативные лекарственные средства вроде бензодиазепинов напрямую усиливают активность последних. Седация при помощи дексмедетомидина имитирует естественный сон и характеризуется сниженным побочным эффектом амнезии. Дексмедетомидин почти не вызывает угнетения дыхания. Поскольку все три типа α2-адренорецепторов (α_2A, α_2B, α_2C) связаны с имеющими отношение к стрессу симпатической и глутаматергической активностью, дексмедетомидин, скорее всего, превосходит прочие препараты этого класса.

Поскольку механизм действия BXCL501 не зависит от основного нейропсихиатрического расстройства, «Байоэксел» параллельно осуществляет клиническую проверку молекулы в терапии ажитации при деменции, опиоидной абстиненции, делирия. Не исключено, BXCL501 найдет применение и при других состояниях с психической гиперактивностью, таких как посттравматическое стрессовое расстройство, травматическое повреждение головного мозга, абстинентный алкогольный синдром, фобии.

Дебют инъекционного дексмедетомидина авторства «Пфайзер» (Pfizer) состоялся в декабре 1999 года, когда FDA одобрило его под брендовым названием «Преседекс» (Precedex) для седации интубированных и находящихся на аппарате механической искусственной вентиляции легких (ИВЛ) пациентов. Позже «Преседекс» был дозволен для седации неинтубированных пациентов до и/или во время хирургических и других процедур (например, колоноскопии).