Главное
«Бавенсио» (Bavencio, авелумаб), продвигаемый «Мерк КГаА» (Merck KGaA) и «Пфайзер» (Pfizer) блокатор PD-L1, расширил спектр показаний. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило его назначение в качестве поддерживающей терапии пациентов с местнораспространенной или метастатической уротелиальной карциномой, которая не прогрессировала после первоочередной платиносодержащей химиотерапии.
Уротелиальный рак, или уротелиальная карцинома (переходно-клеточная карцинома), — тип онкологии, который затрагивает мочевыделительную систему. В 90% случаев речь идет о раке мочевого пузыря, остальные приходятся на почечную лоханку (8%), мочеточник и уретру (2%). В 2018 году в мире было поставлено почти 550 тыс. диагнозов рака мочевого пузыря — он занял десятое место в списке самых распространенных онкологических заболеваний. При этом в Соединенных Штатах и Европе рак мочевого пузыря находится на пятом месте по частоте встречаемости.
Системная химиотерапия — стандартный подход к первоочередному лечению неоперабельной местнораспространенной или метастатической уротелиальной карциномы. Несмотря на высокую частоту ответа, медиана общей выживаемости укладывается в пределы 15 месяцев. «Бавенсио» предоставил пациентам новую надежду: иммунотерапия позволяет сохранить статус ремиссии, полученный после применения химиопрепаратов.
Подробности
Клиническое исследование JAVELIN Bladder 100 (NCT02603432) фазы III (рандомизированное, открытое, многоцентровое, международное) привлекло взрослых пациентов (n=700) с гистологически подтвержденной неоперабельной местнораспространенной или метастатической переходно-клеточной карциномой мочеточника. Заболевание участников должно было находиться на стадии IV к моменту начала первоочередной химиотерапии. Предшествовавшая химиотерапия должна была включать не менее четырех и не более шести циклов применения схемы гемцитабин + цисплатин и/или гемцитабин + карбоплатин. По ее завершении не должно было быть свидетельств прогрессирующего заболевания, то есть ответ на лечение или стабилизация заболевания должны были продолжаться.
Испытуемым назначали «Бавенсио» на фоне наилучшей поддерживающей терапии или только последнюю — до момента прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
Медианный возраст пациентов — 69 лет (32–90), причем 66% были в возрасте 65 лет и старше и 24% — 75 лет и старше. Большинство пришлось на мужчин (77%). Лучший ответ на первоочередную химиотерапию оказался следующим: полный ответ (CR) или частичный ответ (PR) отмечен у 72%, стабилизация заболевания (SD) — у 28%. Опухоли половины пациентов (51%) характеризовались PD-L1-положительным статусом, у 39% — отрицательным, у 10% — неизвестным.
По прошествии наблюдений в течение медианных 19,6 месяца в группе авелумаба и медианных 19,2 месяцев в контрольной группе первая продемонстрировала статистически значимое превосходство по показателю общей выживаемости (OS): 21,4 месяца (95% ДИ: 18,9–26,1) против 14,3 месяца (95% ДИ: 12,9–17,9). Назначение «Бавенсио» на 31% снизило риск смертельного исхода (отношение рисков [HR] 0,69 [95% ДИ: 0,56–0,86]; двусторонний p=0,001).
Если говорить о зависимости общей выживаемости от PD-L1-статуса, в случае положительных по PD-L1 опухолей авелумаб снизил риск смертельного исхода на 44% (HR 0,56 [95% ДИ: 0,40–0,79]; односторонний p=0,0003) — медиана OS достигнута не была против 17,1 месяца; тогда как при отрицательной экспрессии PD-L1 снижение этого риска составило 14% (HR 0,86 [95% ДИ: 0,62–1,18]).
Риск прогрессирования заболевания или смертельного исхода удалось снизить на 38% (HR 0,62 [95% ДИ: 0,52–0,75]), при этом среди популяции с PD-L1-положительной опухолевой экспрессией эффективность оказалась повышенной: риск снизился на 44% (HR 0,56 [95% ДИ: 0,43–0,73]).
Клиническая польза «Бавенсио», как утверждается, была засвидетельствована во всех подгруппах пациентов — вне зависимости от схемы химиотерапии (на базе цисплатина или карбоплатина) и без оглядки на фиксирование либо ответа, либо стабилизации заболевания после перволинейной индукционной химиотерапии.
Уникальный статус «Бавенсио»
До сего момента никакие ингибиторы PD-(L)1, включая «Бавенсио», не предлагали поддерживающей терапии уротелиальной карциномы, будучи разрешенными при следующих показаниях:
- «Тецентрик» (Tecentriq, атезолизумаб), за которым стоит «Рош» (Roche):
для лечения взрослых пациентов с местнораспространенной или метастатической уротелиальной карциномой, которые либо не подходят для цисплатин-содержащей химиотерапии и опухоли которых характеризуются экспрессией PD-L1 (IC ≥ 5%), либо не годятся для любой платиносодержащей химиотерапии без оглядки на статус экспрессии PD-L1, либо заболевание которых прогрессировало во время или после любой платиносодержащей химиотерапии или в течение 12 месяцев после неоадъювантной или адъювантной химиотерапии.
- «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб) авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.):
для лечения пациентов с местнораспространенной или метастатической уротелиальной карциномой, которые либо не подходят для цисплатин-содержащей химиотерапии и опухоли которых характеризуются экспрессией PD-L1 (CPS ≥ 10), либо не годятся для любой платиносодержащей химиотерапии без оглядки на статус экспрессии PD-L1, либо заболевание которых прогрессировало во время или после платиносодержащей химиотерапии или в течение 12 месяцев после неоадъювантной или адъювантной платиносодержащей химиотерапии.
для лечения высокорискового рака мочевого пузыря без прорастания в мышечный слой (NMIBC) с карциномой in situ (CIS) с папиллярным новообразованием или без такового, не реагирующего на назначение бациллы Кальметта — Герена (БЦЖ), у пациентов, не подходящих для цистэктомии или отказавшихся от нее.
- «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб) разработки «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb):
для лечения пациентов с местнораспространенной или метастатической уротелиальной карциномой, заболевание которых прогрессировало во время или после платиносодержащей химиотерапии или в течение 12 месяцев после неоадъювантной или адъювантной платиносодержащей химиотерапии.
- «Имфинзи» (Imfinzi, дурвалумаб), продвигаемый «АстраЗенека» (AstraZeneca):
для лечения пациентов с местнораспространенной или метастатической уротелиальной карциномой, заболевание которых прогрессировало во время или после платиносодержащей химиотерапии или в течение 12 месяцев после неоадъювантной или адъювантной платиносодержащей химиотерапии.
- «Бавенсио» (Bavencio, авелумаб), придуманный «Мерк КГаА» (Merck KGaA) и «Пфайзер» (Pfizer):
для лечения пациентов с местнораспространенной или метастатической уротелиальной карциномой, заболевание которых прогрессировало во время или после платиносодержащей химиотерапии или в течение 12 месяцев после неоадъювантной или адъювантной платиносодержащей химиотерапии.
Актуальная схема лечения рака мочевого пузыря
Неожиданный успех «Бавенсио» приведет, очевидно, к тому, что он станет стандартом поддерживающей терапии рака мочевого пузыря. Что важно, во-первых, никакого тестирования на наличие экспрессии PD-L1 проводить не надо и, во-вторых, авелумаб пригоден для широкой популяции пациентов, поскольку к таковым относятся все показавшие мало-мальски приемлемый ответ на первоочередные химиопрепараты.
Если «Бавенсио» застолбит должное место, применение конкурирующих блокаторов PD-(L)1 будет носить лимитированный характер. Они ограничатся назначением в рамках первой линии терапии тем, кто не подходит для химиотерапии: правда, «Китруда» и «Тецентрик» (Tecentriq, атезолизумаб), разрешенные при данном показании, требуют определенной экспрессии PD-L1. Кроме того, все ингибиторы PD-(L)1 дозволены для второлинейного лечения. Впрочем, важно отметить, что нет особого смысла применять еще один блокатор PD-(L)1 пациентам, уже прошедшим терапию при помощи «Бавенсио», а затем столкнувшихся с прогрессированием заболевания.
Как бы то ни было, для соперников еще не всё потеряно. Особый интерес здесь идет со стороны сочетания «Китруды» с новейшим препаратом «Падцев» (Padcev, энфортумаб ведотин), предложенным в декабре 2019 года японской «Астеллас фарма» (Astellas Pharma) и «Сиэтл джинетикс» (Seattle Genetics) для терапии взрослых пациентов с местнораспространенным или метастатическим уротелиальным раком, уже прошедшем терапию блокаторами PD-(L)1 и платиносодержащими химиопрепаратами при неоадъювантном/адъювантном, местнораспространенном или метастатическом показании.
Коктейль из «Китруды» и «Падцева», проверенный в клиническом испытании EV-103 (NCT03288545) фазы Ib/II (рандомизированном, открытом, мультикогортном, многоцентровом) продемонстрировал высочайшую частоту выхода к ремиссии в ходе первоочередного лечения метастатической уротелиальной карциномы среди пациентов, непригодных к цисплатиносодержащей химиотерапии.
Так, в ходе наблюдений на протяжении медианных 11,5 месяца лекарственное сочетание обеспечило частоту общего ответа (ORR) на уровне 73% (95% ДИ: 58,1–85,4), включая 16% CR. Частота контроля заболевания (DCR) составила 93%. К ремиссии вышли 79% пациентов с высоким уровнем опухолевой экспрессии PD-L1 и 63% — с низким. У пациентов с метастазами в печени ORR получилась равной 53%. Медиана длительности ответа (DoR) еще не достигнута (1,2–12,9+). Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) составила 12,3 месяца (95% ДИ: 7,98–NE).
Продолжающееся клиническое исследование EV-302 (NCT04223856) фазы III (рандомизированное, открытое, с параллельными группами, многоцентровое) среди взрослых пациентов (n=1095) с прежде нелеченной неоперабельной местнораспространенной или метастатической уротелиальной карциномой должно окончательно установить терапевтическую эффективность сочетанного назначения энфортумаба ведотина и пембролизумаба.
Конечно, предпринимались попытки закрепить иммуноонкологические препараты в авангарде борьбы с раком мочевого пузыря, но ничего путного не произошло. Так, проверка добавления «Китруды» к первоочередной химиотерапии распространенной или метастатической уротелиальной карциномы провалилась: клиническое испытание KEYNOTE-361 (NCT02853305) фазы III не выявило статистически значимых улучшений показателей OS и PFS в сравнении со стандартной химиотерапевтической схемой (цисплатин + гемцитабин либо карбоплатин + гемцитабин).
До этого не сложилось у «Имфинзи», применяемого в мононазначении или комбинации с тремелимумабом (tremelimumab), блокатором CTLA-4, в ходе первоочередного лечения неоперабельной метастатической уротелиальной карциномы: клиническое исследование DANUBE (NCT02516241) фазы III не установило факта продления OS перед стандартной химиотерапией. И это притом что пациенты отбирались с достаточно высоким уровнем опухолевой экспрессии PD-L1 — не менее чем 25%.
Ранее «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb) увеличила набор пациентов с 990 до 1290 человек в клиническое испытание CheckMate-901 (NCT03036098) фазы III, изучающее первоочередную терапию неоперабельной или метастатической уротелиальной карциномы при помощи сочетания «Опдиво» с «Ервоем» (Yervoy, ипилимумаб), блокатором CTLA-4, или добавления «Опдиво» к стандартным химиопрепаратам. Наращивание числа больных указывает на проблемы с достижением эффективности экспериментального лечения.
Подводя итоги, современное лечение рака мочевого пузыря остается последовательным процессом: вначале достигается контроль над заболеванием путем стандартной химиотерапии (если таковая подходит пациентам), а затем ремиссия поддерживается иммунотерапевтическим «Бавенсио». Если больные не в состоянии перенести химиотерапию, в силу вступают иммуноонкологические подходы. Ну и, наконец, осталось дождаться результатов проверки первоочередного лечения сочетанием «Китруды» и «Падцева» — потенциально самым эффективным фармакотерапевтическим подходом.
К слову, в апреле 2019 года появился первый таргетный препарат: «Балверса» (Balversa, эрдафитиниб) предназначен лечения взрослых пациентов с местнораспространенной или метастатической уротелиальной карциномой, которая характеризуется чувствительными к лекарственному соединению генетическими альтерациями FGFR3 или FGFR2 и которая прогрессирует во время или после хотя бы одного курса платиносодержащей химиотерапии, в том числе в течение 12 месяцев после неоадъювантной или адъювантной.
