Восоритид: первое лекарство против карликовости

«Воксзого» (Voxzogo, восоритид) одобрен в ноябре 2021 года Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA): препарат предназначен для увеличения линейного роста у людей в возрасте 5 лет и старше, страдающих ахондроплазией с открытыми эпифизами, то есть кости которых всё еще растут. Регуляторный вердикт вынесен в ускоренном порядке: восоритиду еще предстоит окончательно подтвердить собственную терапевтическую эффективность.

В августе 2021 года «Воксзого» получил маркетинговое разрешение Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA): восоритид показан для лечения генетически подтвержденной ахондроплазии у пациентов в возрасте 2 лет и старше, эпифизы которых не закрыты.

 

Главное

«Байомарин фармасьютикал» (BioMarin Pharmaceutical) уведомила, что Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) приняло регистрационное досье на экспериментальный восоритид (vosoritide), предназначенный для терапии ахондроплазии — самой частой причины непропорционально малого роста у людей (карликовость).

Американский регулятор примет решение, одобрять восоритид или нет, до конца августа 2021 года. При этом FDA не намерено собирать консультативный экспертный комитет для рассмотрения заявки «Байомарин».

И хотя FDA не нашло никаких проблем с подачей регистрационного досье, Управление по-прежнему придерживается высказанной в мае 2018 года позиции, что восоритиду необходимо собрать данные хотя бы в двухгодичных рандомизированных контролируемых клинических испытаниях среди различных возрастных групп пациентов. По мнению «Байомарин», восоритид убедительно доказал собственную состоятельность в задаче лечения ахондроплазии, подкрепленную данными, которые были накоплены в годичном клиническом исследовании фазы III, а также в ходе пятилетних наблюдений за участниками клинического испытания фазы II.

В середине августа 2020 года регистрационное досье восоридита было принято на рассмотрение Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA).

 

Что такое ахондроплазия

Ахондроплазия — аутосомно-доминантное генетическое заболевание, представляющее собой первичную скелетную дисплазию, основной особенностью которой является карликовость: непропорционально короткие руки и ноги при обычно нормальной длине туловища. Средний рост взрослого при ахондроплазии составляет 131 см у мужчин и 123 см у женщин. Среди прочих характерных признаков ахондроплазии: макроцефалия (большая голова), специфические черты лица (выступающие лобные бугры и недоразвитие средней трети лица), чрезмерный поясничный лордоз, варусная деформация колена, трехзубчатые руки.

Среди осложнений ахондроплазии: компрессия спинного мозга (спинальный стеноз), гидроцефалия, рестриктивное заболевание легких, апноэ сна, дисфункция среднего уха, ортопедические осложнения, ожирение и гастроэзофагеальный рефлюкс. Интеллект не страдает.

Причиной ахондроплазии являются гетерозиготные мутации с приобретением функций, затрагивающие ген, который кодирует рецептор 3 фактора роста фибробластов (FGFR3) и который участвует в регуляции роста костей. Мутантный ген FGFR3, будучи конститутивно (постоянно) активным, инициирует избыточный ингибирующий сигнал, подавляющий пролиферацию и дифференциацию хондроцитов, что приводит к замедлению роста костной ткани из-за нарушения эндохондральной оссификации (внутрихрящевого окостенения).

У приблизительно 80% больных ахондроплазией родители имеют нормальный рост, то есть мутации FGFR3 возникают de novo, притом что патогенный вариант de novo наследуется исключительно от отца. Считается, что существует ассоциация с преклонным возрастом отца в момент зачатия (ввиду неустранимых дефектов репликации ДНК в ходе сперматогенеза): заболеваемость ахондроплазией у детей, чьи отцы старше 50 лет, составляет 1 случай на 1875 живорождений — против 1 на 15 тыс. в общей популяции.

Ахондроплазия, которой страдают приблизительно 250 тыс. человек в мире, — самая распространенная форма дисплазии костей (1 случай на 20 тыс. живорождений) и наиболее частая причина карликовости.

Сейчас не существует одобренных методов лечения ахондроплазии, которые были бы специфически направлены на патофизиологические процессы, лежащие в основе заболевания.

 

Восоритид против ахондроплазии: механизм действия

Натрийуретический пептид типа C, кодируемый геном NPPC, и его когнатный рецептор, натрийуретический рецептор 2 (NPR2, NPR-B), являются мощными стимуляторами эндохондральной оссификации. У мышей снижение экспрессии Nppc или экспрессии Npr2 (либо их отсутствие) приводит к сильной карликовости. Чрезмерная экспрессия Nppc у мышей и NPPC в моделях заболевания человека характеризуется, напротив, повышенной выработкой эндогенного натрийуретический пептида типа C, что отражается устойчивым избыточным ростом скелета. Непрерывное внутривенное вливание экзогенного натрийуретический пептида типа C восстанавливает нарушенный рост костей у мышей с ахондроплазией и увеличивает рост длинных костей у немутантных обезьян — путем ингибирования FGFR3-опосредованного сигнального пути MAPK.

Восоритид (vosoritide, BMN 111) представляет собой рекомбинантный аналог натрийуретического пептида типа C с продленным (благодаря внедренной резистентности к нейтральной эндопептидазе) временем полувыведения. Ежедневные подкожные инъекции восоритида способствовали устойчивому росту длинных костей у ювенильных мышей и обезьян с нормальным скелетом, а также привели к коррекции фенотипа карликовости у мышей с ахондроплазией.

У пациентов с ахондроплазией эндохондральный костный рост отрицательно регулируется из-за мутации приобретения функции в FGFR3. Связывание восоритида с NPR-B антагонизирует нисходящую сигнализацию FGFR3 путем ингибирования регулируемых внеклеточными сигналами киназ 1 и 3 (ERK1/2) в пути митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK) на уровне серин-треониновой протеинкиназы RAF-1. В результате восоритид, равно как и CNP, действует как положительный регулятор эндохондрального костного роста, поскольку способствует пролиферации и дифференцировке хондроцитов.

 

Восоритид: эффективное и безопасное лечение карликовости

Клиническое исследование NCT03197766 фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) пригласило пациентов (n=121) в возрасте 5–18 лет с генетически подтвержденной ахондроплазией. Участникам ежедневно назначали подкожные инъекции плацебо или восоритида в дозе 15 мкг/кг — на протяжении 52 недель. Первичная конечная точка была установлена изменением среднегодовой скорости роста.

Исходные характеристики испытуемых (соответственно в группах плацебо и восоритида): средний возраст 9,06 и 8,35 года, мужчин 54% и 52%, среднегодовая скорость роста 4,06 и 4,26 см в год, усредненный рост 102,9 и 100,2 см.

Терапия при помощи восоритида обеспечила увеличение скорости роста на среднеквадратичных средних (LSM) 1,71 см/год (95% ДИ: 1,40–2,01) — по сравнению с исходной. В группе плацебо данное изменение составило 0,13 см/год (95% ДИ: −0,18 — 0,45). Получившаяся разница в прибавленных 1,57 см/год (95% ДИ: 1,22–1,93) оказалась статистически значимой (p<0,0001).

Применение восоритида улучшило Z-значение (Z score) роста, которое оценивает антропометрический статус пациента (в данном случае длину тела к возрасту), отталкиваясь от медианы стандартной популяции. В группе восоритида LSM-увеличение Z-значения составило 0,27 (95% ДИ: 0,18–0,36) — против снижения на 0,01 (95% ДИ: −0,10 — 0,09) в группе плацебо (p<0,0001). Для понимания: положительные величины критерия Z свидетельствуют об увеличении антропометрического показателя по сравнению со стандартом, а отрицательные — о снижении.

При этом, однако, между группами восоритида и плацебо не отмечено статистически значимой разницы (p=0,51) в изменениях соотношения между верхним и нижним сегментами тела, которое рассчитывалось как соотношение между ростом в положении сидя и ростом в положении стоя, с последующим вычитанием роста стоя: −0,03 (95% ДИ: −0,06 — 0,00) против −0,02 (95% ДИ: −0,05 — 0,01).

Профиль безопасности восоритида характеризовался приемлемостью: каких-либо серьезных побочных реакций на введение препарата не наблюдалось. Разве что были негативные явления в месте инъекции восоритида, несерьезные и преходящие.

Учитывая структурное сходство между натрийуретическим пептидом типа C, биологическим аналогом которого является восоритид, и эндогенным предсердным натрийуретическим пептидом, осуществлялся периодический мониторинг частоты пульса и артериального давления. Как выяснилось, сосудистые побочные эффекты восоритида носили легкий, преходящий и клинически несущественный характер в виде самоограничивающегося изменения артериального давления.

Согласно выводам рецензентов клинического исследования, длительное применение восоритида на постоянной основе способно привести к устойчивому и благотворному эффекту в виде пропорционального развития скелета. По итогам взрослый человек, страдающий ахондроплазией и придерживающийся курса лечения восоритидом, добьется существенного увеличения собственного роста.

«Байомарин» также отчиталась по результатам клинического исследования NCT02055157 фазы II (нерандомизированного, открытого, многоцентрового, международного), в котором приняли участие пациенты (n=35) в возрасте 5–14 лет с генетически подтвержденной ахондроплазией, а затем и по итогам NCT02724228 фазы II, которое продолжило наблюдение за испытуемыми.

В ходе наблюдений вплоть до 3,5 лет выяснилось, что назначение восоритида привело к устойчивому ускорению роста на усредненных 1,10–2,34 см/год — в различных дозовых когортах. Восоритид помог увеличить рост максимум на 9,0 см.

 

Восоритид и терапия ахондроплазии: что дальше

«Байомарин» понимает, что восоритид оставил неотвеченными и нераскрытыми множество вопросов, организовала клиническое исследование NCT03424018 фазы III (нерадомизированное, открытое, многоцентровое, международное), в которое пригласило участников, прошедших испытание NCT03197766. Данная долгосрочная проверка, которая продолжится до момента достижения пациентами с ахондроплазией конечного роста взрослого человека, установит баланс между пользой и вредом восоритида. Кроме того, выяснится, как именно восоритид влияет на качество жизни, повседневную активность, изменение частоты и типа медицинских и хирургических интервенций. Будет также дан ответ, обеспечивает ли восоритид ростовой скачок в период полового созревания, при ахондроплазии отсутствующий.

Параллельно проводится клиническое исследование NCT03583697 фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное), в которое восоритид тестируется в лечении пациентов (n=70) младенческого и детского возраста (максимум 5 лет) с диагнозом ахондроплазии. Необходимо разобраться, оправдана ли столь раняя фармакотерапия ахондроплазии и можно ли повлиять на ее существенные медицинские осложнения, такие как стеноз большого затылочного отверстия с компрессией ствола головного мозга.

 

Восоритид и лечение карликовости: конкурентная среда

«Байомарин» не одинока: другие игроки фармотрасли пробуют справиться с задачей лечения ахондроплазии. Так, датская «Асцендис фарма» (Ascendis Pharma) разрабатывает TransCon CNP (ACP-015) — еще один биоаналог натрийуретического пептида типа C, который, в отличие от восоритида, характеризуется гораздо более продолжительным периодом полувыведения. В рамках клинического испытания ACcomplisH (NCT04085523) фазы II (рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого, многоцентрового, международного) подкожные инъекции TransCon CNP в дозе 6 мг/кг осуществляются один раз в неделю — препубертатным детям (n=60) в возрасте 2–10 лет с генетически подтвержденным диагнозом ахондроплазии.

TransCon CNP обращается к фирменной технологии «Транскон» (TransCon, сокр. от англ. transient conjugation, «временное сопряжение»), разработанной «Асцендис» в целях высвобождения лекарственного средства с заранее установленной скоростью, регулируемой физиологическими условиями, что предоставляет оптимальный терапевтический эффект на фоне удобства дозирования. TransCon-молекулы включают три компонента: немодифицированный препарат, инертный носитель, который защищает последний от клиренса, и линкер, временно их связывающий. После подкожного введения в организм человека и при соблюдении специфических показателей pH и температуры линкер разрушается, высвобождая лекарственный препарат.

«Пфайзер» (Pfizer), благодаря приобретенной в июле 2019 года «Теракон» (Therachon), прорабатывает ресиферцепт (recifercept, TA-46) — рекомбинантный белок, являющийся растворимой формой рецептора 3 фактора роста фибробластов (FGFR3) и выступающий рецептором-ловушкой, предотвращающим связывание фактора роста фибробластов (FGF) с мутантным FGFR3. Ресиферцепт, назначаемый еженедельно подкожно в различных дозах, находится в клиническом испытании NCT04543344 фазы I среди здоровых добровольцев.

«Кьюд терапьютикс» (QED Therapeutics), подразделение «Бриджбайо фарма» (BridgeBio Pharma), занимается пероральным низкомолекулярным инфигратинибом (infigratinib, BGJ398) — АТФ-конкурентным тирозинкиназным ингибитором рецепторов 1, 2 и 3 фактора роста фибробластов (FGFR1, FGFR2 и FGFR3). Инфигратиниб тестируется в клиническом исследовании PROPEL 2 (NCT04265651) фазы II (нерандомизированном, открытом, многоцентровом, международном) среди детей (n=60) в возрасте 3–11 лет с генетически подтвержденным диагнозом ахондроплазии: участникам ежедневно назначают препарат (четыре дозовых когорты).

Доклинические данные, как утверждается, свидетельствуют, что низкодозовый инфигратиниб располагает потенциально лучшим профилем эффективности, продемонстрированным на мышиной модели ахондроплазии, — в сравнении со другими экспериментальными лекарствами против карликовости, такими как восоритид, TransCon CNP и ресиферцепт.

Японская «Райбомик» (Ribomic) сделала ставку на аптамеры — короткие одноцепочечные молекулы нуклеиновой кислоты, подбираемые in vitro к заданной мишени на основе высокой и специфической аффинности. Олигонуклеотиды модифицируются в целях противостояния рибонуклеазам и располагают свойством сворачиваться с формированием трехмерной структуры, которая связывается с мишенью. РНК аптамер RBM-007 (APT-F2P), будучи высокоспецифичным к фактору 2 роста фибробластов (FGF2) — одной из сигнальных молекул, активирующих FGFR3, блокирует связывание FGF2 с его четырьмя клеточными рецепторами, тем самым ингибируя FGF2-индуцированную сигнализацию и пролиферацию клеток, а также восстанавливает заблокированную FGF2 дифференцировку остеобластов.

RBM-007, вводимый подкожно в различных дозах, тестируется на здоровых добровольцах в клиническом исследовании JapicCTI-205345 фазы I.

 

Восоритид и комбинированное лечение карликовости

Не исключено, в обозримой перспективе лечить ахондроплазию будут сочетанием сразу нескольких препаратов из указанных разрабатываемых. И дело здесь в следующем.

Восоритид, будучи аналогом естественного натрийуретического пептида типа C, связывается с натрийуретическим рецептором 2 (NPR2, NPR-B), который индуцирует синтез циклического гуанозинмонофосфата (cGMP), в свою очередь ингибирующего сигнальный путь MAPK (за счет подавления определенных ферментов). Ингибирование MAPK приводит к усилению выработки внеклеточного матрикса (ECM), служащего, наряду с хондроцитами, шаблоном для кости в ходе процесса эндохондральной оссификации.

Хотя восоритид воздействует на MAPK, он никак не влияет на другие сигнальные пути, которые, есть мнение, вносят определенный вклад в патофизиологию ахондроплазии, как то: STAT1, Wnt/β-катенин, PI3K/AKT, PLCγ. И потому существует некоторая вероятность, что определенные пациенты с ахондроплазией адекватно не ответят на применение восоритида ввиду имеющийся у них резистентности к натрийуретическому пептиду типа C.

Решить проблему можно, если обратиться к синергизму: те же инфигратиниб и ресиферцепт затрагивают, помимо MAPK, сигнальный путь STAT1, и потому, возможно, разумно добавлять их к восоритиду. Другими словами, первые обеспечат должную пролиферацию хондроцитов, второй — их дифференцировку.

 

Восоритид: ярость карликов

После того как «Маленькие люди Америки» (Little People of America, LPA) —основанная в 1957 году некоммерческая пациентская организация, предоставляющая поддержку, ресурсы и информацию страдающим карликовостью лицам и их семьям, — прознала про разработку восоритида, она разразилась обтекаемо гневным заявлением. Если кратко, суть послания, которое можно считать отражением либо глубочайшего невежества, средневековых заблуждений и неуместной религиозной смиренности, либо действительно острейшей социальной проблемы, в следующем.

«„Маленькие люди Америки“» глубоко привержены понятию ценности разнообразия человеческого рода. Карликовость — одна из таких ценностей, способствующая биологическому, социальному и культурному разнообразию человечества. Мы никогда активно не продвигали медицинские исследования, направленные на лечение карликов. Тем не менее мы не выступаем против них, особенно если речь идет об улучшении качества жизни людей с низким ростом. Мы настоятельно призываем всех карликов и членов их семей тщательно изучить возможные фармакологические варианты лечения карликовости и принять обоснованное решение. Информированный выбор важен с учетом того, что неизвестно, насколько безопасно долгосрочное воздействие биотехнологий на организм. В любом случае мы подчеркиваем: новые методы лечения не нужны карликам, чтобы продолжать увлекательную, здоровую и продуктивную жизнь».

По словам Марка Повинелли (Mark Povinelli), президента LPA, восоритид — одна из самых раскольнических вещей, с которой пришлось столкнуться за шесть десятков лет существования организации: «У нас полноценная жизнь, которая не нуждается в „исправлении“».

«Маленькие люди Америки» добилась немалого в задаче изменения того, как окружающий мир воспринимает низкорослых людей. Выступая за всеобщую справедливость, ей удалось разрушить стереотипы и с трудом отвоевать «гордость карликов»: «Быть маленьким человеком — уникальная черта, которой надо отдавать должное, и „гордость карликов“ означает процветать благодаря своему телу, а не вопреки ему».

Дебют восоритида, состоявшийся в 2012 году, обострил идейные разногласия, подняв на свет неудобные вопросы социального характера. Здесь можно провести параллель с продолжающимися десятилетиями дебатами среди глухих людей по поводу кохлеарных имплантатов, которые «чинят» недостаток слуха.

Успехи «Байомарин» и экспериментального восоритида карлики воспринимают попыткой ликвидировать их сообщество: «Нам предлагают лекарство, но по сути мы не больны». Опять же, 80% младенцев с ахондроплазией рождаются у родителей с нормальным ростом, то есть решение, давать ли ребенку восоритид, будут принимать люди, не имеющие никакого отношения к культуре маленьких людей и которые ничего не знают о «гордости карликов».

Если же рассматривать проблему объективно, восоритиду вполне по силам стать альтернативой хирургической операции по удлинению конечностей — длительной и тяжелой процедуре, которой в большинстве случаев сопутствуют серьезные осложнения: переломы, мышечные контрактуры, повреждения нервов и сосудов, вальгусная деформация голеностопа, остеоартроз с поздним началом и др.

Многие карлики взбешены заявлением «Маленьких людей Америки», ведь дело не столько в росте, сколько в потенциальном улучшении качества жизни, которое может предоставить восоритид. Да, его долгосрочная безопасность под вопросом, но фармакотерапия карликовости куда как менее опасна и болезненна, нежели хирургические вмешательства. Помимо того что избавление от ахондроплазии предполагает устранение расхожих осложнений (спинальный стеноз, компрессия ствола головного мозга, апноэ во время сна), добавление нескольких десятков сантиметров решает множество проблем: от нюансов женской гигиены до нажатия кнопки в лифте и снятия денег в банкомате.

Других людей с низким ростом раздор в сообществе карликов, начавшийся из-за восоритида, вообще никак не затронул: они не собираются ни меняться сами, ни менять своих детей-карликов — мол, мы «не поломаны», чтобы нас «ремонтировать».

Как бы то ни было, никакого консенсуса вокруг восоритида пока не сформировалось. Одни карлики сетуют, что препарат оскорбителен для них как личности, другие горюют, что восоритид не существовал, когда они были детьми. Одни родители малорослых детей видят в восоритиде источник надежды на здоровую и полноценную жизнь своего потомства, другие — угрозу их чувству собственного достоинства.

Сама же «Баоймарин» отвечает на «гордость карликов» так: «Мы не можем сделать лекарство, которое усиливает рост скелета, но не делает вас выше».

 

Дополнительные материалы

Once-daily, subcutaneous vosoritide therapy in children with achondroplasia: a randomised, double-blind, phase 3, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet. 2020 Sep 5;396(10252):684-692. [источник]

C-type natriuretic peptide analogue therapy in children with achondroplasia. N Engl J Med. 2019 Jul 4;381(1):25-35. [источник]