«Энхерту»: мощнейший препарат для лечения запущенного рака молочной железы

Стандартная терапия второй линии метастатического рака груди опирается на применение «Кадсилы» (Kadcyla, трастузумаб эмтанзин) всё той же «Рош» — конъюгата моноклонального антитела против HER2, несущего цитотоксический ингибитор полимеризации тубулина (DM1). Здесь можно рассчитывать на частоту общего ответа (ORR) на уровне 43,6%, медиану OS на уровне 29,9 месяца и медиану PFS в пределах 9,6 месяца.

Универсального консенсусного подхода к терапии третьей линии метастатического рака груди в настоящее время не предложено: доступные варианты лечения характеризуются весьма скромной и даже местами посредственной эффективностью, обеспечивая ORR в диапазоне 9–31% с медианой PFS не больше 3–6 месяцев. Так, третьелинейная терапия обращается либо к пресловутому трастузумабу в комбинации с или химиотерапевтическим препаратом, отличным от доцетаксела, или тирозинкиназным ингибитором «Тайкерб»/«Тайверб» (Tykerb/Tyverb, лапатиниб), либо к лапатинибу с капецитабином, либо к эндокринной терапии (при гормончувствительном заболевании) вкупе с трастузумабом или лапатинибом.

Экспериментальные терапевтические подходы третьей линии — нератиниб (neratinib) + капецитабин, маргетуксимаб (margetuximab)+ химиопрепараты, тукатиниб (tucatinib) + трастузумаб + капецитабин — демонстрирует усиленные клинические исходы, однако результативность лечения при помощи трастузумаба дерукстекана всё равно получается лучше со всех позиций.

Поскольку «Энхерту» доказал собственную безоговорочную терапевтическую эффективность, он обязательно станет новым стандартом терапии третьей линии метастатического HER2-положительного рака молочной железы — после провала «Герцептина», «Перьеты» и «Кадсилы». Более того, если «Энхерту» и дальше будет демонстрировать впечатляющие результаты лечения, он, не исключено, получит статус препарата выбора для терапии второй линии и даже первоочередной терапии.

Опять же, даже при HER2-отрицательных опухолях груди, на долю которых выпадает до 80% всех случаев рака молочной железы, на поверхности опухолевых клеток всё еще отмечается определенная экспрессия HER2. В настоящее время нет одобренных таргетных препаратов, ориентирующихся на пациентов с раком молочной железы, клетки которого характеризуются низкой экспрессией HER2. «Энхерту» может пригодиться и здесь: благодаря особенностям своего механизма действия.

«Энхерту»: механизм действия трастузумаба дерукстекана

Трастузумаб дерукстекан (trastuzumab deruxtecan, DS-8201) представляет собой гуманизированное моноклональное IgG1-антитело против HER2 (с такой же аминокислотной последовательностью, как у трастузумаба), к которому прилинкован эксатекан (exatecan, DXd) — производное цитотоксического камптотецина (camptothecin).

Конъюгированный препарат связывается с HER2-экспрессирующими опухолевыми клетками и высвобождает цитотоксическую лекарственную нагрузку. Эксатекан, будучи ингибитором ДНК-топоизомеразы 1 (TOP1), подавляет репликацию ДНК, останавливает клеточный цикл и приводит к апоптозу злокачественных клеток. И если каждая молекула трастузумаба эмтанзина несет 3–4 молекулы цитотоксического лекарственного средства, то в случае трастузумаба дерукстекана это соотношение выросло почти вдвое (до 8 молекул) при сохранении приемлемого фармакокинетического профиля.

Благодаря короткому периоду полувыведения эксатекана минимизировано системное воздействие.

Фирменный малеимидный тетрапептидный линкер стабилен в плазме: он расщепляется катепсинами, в избытке присутствующими в опухолевых клетках.

При назначении трастузумаба дерукстекана отмечается индуцирование антителозависимой клеточноопосредованной цитотоксичности (ADCC).

Более того, эксатекан легко пересекает клеточную мембрану, и потому оказывает губительный эффект на соседние раковые клетки, даже если они не характеризуются должной экспрессией HER2. И это весьма важно.

• Эксатекан является водорастворимым соединением. После того как лекарственная нагрузка этого антительного конъюгата интернализировалась в опухолевую клетку, она медленно высвобождается в опухолевую микросреду и диффундирует обратно в клетки, причем соседние.
• Экспрессия HER2 не характеризуется равномерностью на всем протяжении массива опухолевых клеток: одни экспрессируют HER2 очень выраженно, другие — совсем слабо. Зачастую когда у пациентов развивается резистентность к HER2-таргетной терапии, такой лекарственно-устойчивый клеточный субклон начинает расти, вообще теряя HER2-экспрессию. Трастузумаб дерукстекан способен обойти данную особенность.

«Энхерту»: эффективность и безопасность трастузумаба дерукстекана в ходе лечения рака молочной железы

DESTINY-Breast01

Опорное клиническое исследование DESTINY-Breast01 (NCT03248492) фазы II (нерандомизированное, открытое, многоцентровое, международное) проверило назначение трастузумаба дерукстекана среди взрослых женщин (n=184) с неоперабельным и/или метастатическим HER2-положительным раком молочной железы, который не ответил на минимум два курса таргетной анти-HER2-терапии.

Медиана возраста испытуемых составила 55 лет (28–96), при этом 76% участников были младше 65 лет. У 92% участников заболевание характеризовалось наличием висцеральных метастазов, у 29% — костных, у 13% — метастазов в головном мозге. Рак молочной железы у 53% пациентов был гормон-рецептор-положительным (HR+). Медианное число предшествовавших курсов лечения по местнораспространенному и/или метастатическому показанию — 6 (2–27). Все больные уже прошли терапию «Герцептином» (Herceptin, трастузумаб) и «Кадсилой» (Kadcyla, трастузумаб эмтанзин), 66% также получили «Перьету» (Perjeta, пертузумаб).

В рамках наблюдений медианных 11,1 месяца (0,7–19,9) лечение при помощи «Энхерту» обеспечило следующие клинические исходы:

• подтвержденная частота общего ответа (ORR) зафиксирована у 60,9% (95% ДИ: 53,4–68,0) пациентов, в том числе полный ответ (CR) у 6,0% и частичный ответ (PR) у 54,9%;
• длительность ответа (DoR) составила медианных 14,8 месяца (95% ДИ: 13,8–16,9);
• медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) вышла к 16,4 месяца (95% ДИ: 12,7 — NE);
• медиана общей выживаемости (OS) пока не достигнута: оценочная вероятность OS на протяжении 6 месяцев оказалась справедливой для 93,9% (95% ДИ: 89,3–96,6) больных, 12 месяцев — 86,2% (95% ДИ: 79,8–90,7).

По прошествии наблюдений в течение медианных 20,5 месяца (0,7–31,4) назначение «Энхерту» при HER2-положительном метастатическом раке молочной железы продолжило свидетельствовать о терапевтической состоятельности трастузумаба дерукстекана:

• ORR — 61,4% (95% ДИ: 54,0–68,5), включая CR 6,5% и PR 54,9%;
• медиана DoR — 20,8 месяца (95% ДИ: 20,8 — NE);
• медиана PFS — 19,4 месяца (95% ДИ: 14,1 — NE);
• медианный показатель OS всё еще не созрел, приблизившись к 24,6 месяца (23,1 — NE), и его оценка для трети пациентов позволила утверждать, что 85% больных (95% ДИ: 79–90) останутся в живых не менее чем 12 месяцев, а 74% (95% ДИ: 67–80) — 18 месяцев.

Наблюдения сроком медианных 26,5 месяца зафиксировали следующие показатели терапевтической эффективности «Энхерту»:

• ORR —62,0% (95% ДИ: 54,4–69,0), включая CR 7,1%;
• медиана DoR — 18,2 месяца (95% ДИ: 15,0–NE);
• медиана PFS — 19,4 месяца (95% ДИ: 14,1–25,0);
• предварительный анализ OS с медианой наблюдений в 31,1 месяца (95% ДИ: 30,7–32,0), осуществленный с большей зрелостью накопленных данных (52%), установил медиану общей выживаемости на уровне 29,1 месяца (95% ДИ: 24,6–36,1).

DESTINY-Breast03

Клиническое испытание DESTINY-Breast03 (NCT03529110) фазы III (рандомизированное, открытое, с активным контролем, многоцентровое, международное) пригласило взрослых пациентов (n=543) с HER-положительным раком молочной железы, неоперабельным и/или метастатическим, которые либо ранее прошли терапию трастузумабом с таксаном по метастатическому показанию, либо столкнулись с рецидивом заболевания во время адъювантной терапии или в течение 6 месяцев после ее завершения.

Медиана возраста пациентов составила 54 года (20–83), при этом 80% участников были младше 65 лет. Женщин насчитывалось 99,6%. У 73% испытуемых заболевание характеризовалось наличием висцеральных метастазов, у 16% — метастазов в головном мозге. Рак молочной железы у 52% пациентов был гормон-рецептор-положительным (HR+). 48% больных прошли одну линию системной терапии по метастатическому показанию.

Участникам назначали препарат «Кадсила» (Kadcyla, трастузумаб эмтанзин) или «Энхерту» (Enhertu, трастузумаб дерукстекан) — до момента неприемлемой токсичности или прогрессирования заболевания.

После наблюдений в течение соответствующих 16,2 и 15,3 месяца за группами пациентов, согласно независимой централизованной оценке в слепом режиме (BICR), медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) в группе «Энхерту» не зафиксирована — против 6,8 месяца (95% ДИ: 5,6–8,2) в группе «Кадсилы». Назначение «Энхерту» обеспечило снижение риска прогрессирования заболевания или смертельного исхода относительно применения «Кадсилы» на 72%: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,28 (95% ДИ: 0,22–0,37; p<0,0001).

Согласно оценке исследователя, терапия при помощи «Энхерту» более чем втрое продлила PFS в сравнении со стандартным лечением препаратом «Кадсила»: 25,1 месяца (95% ДИ: 22,1–NE) — против 7,2 месяца (95% ДИ: 6,8–8,3). Снижение вышеуказанного относительного риска составило 74%: HR 0,26 (95% ДИ: 0,20–0,35; p<0,0001).

Среди получавших трастузумаб дерукстекан частота подтвержденного общего ответа (ORR) более чем удвоилась, если сравнивать с теми, кто лечился трастузумабом эмтанзином: 82,7% (95% ДИ: 77,4–87,2), включая 15,7% полных ответов (CR) и 66,9% частичных ответов (PR), — против ORR 36,1% (95% ДИ: 30,0–42,5), в том числе CR 8,3% и PR 27,8%.

В группе «Энхерту» отмечена сильная тенденция к улучшению общей выживаемости (OS), впрочем, данные для анализа еще не созрели: HR 0,55 (95% ДИ: 0,36–0,86). По прошествии одного года лечения в живых оставались 94,1% (95% ДИ: 90,3–96,4) пациентов в группе трастузумаба дерукстекана — против 85,9% (95% ДИ: 80,9–89,7) в группе трастузумаба эмтанзина.

«Энхерту» непротиворечиво и безоговорочно опередил «Кадсилу» по показателям PFS и ORR во всех предварительно заданных подгруппах пациентов, определенных согласно таким критериям, как то: гормон-рецепторный статус, предшествовавшее назначение пертузумаба, висцеральное метастазирование, число пройденных линий терапии, стабильное метастазирование в головной мозг.

Безопасность

Без проблем с безопасностью не обошлось: за впечатляющую эффективность лечения рака молочной железы препаратом «Энхерту» приходится платить шансами столкнуться с серьезной токсичностью.

Инструкция по медицинскому применению «Энхерту» снабжена «чернорамочным» предупреждением о рисках развития тяжелой, жизнеугрожающей или летальной интерстициальной легочной болезни, включая пневмонит.

Так, среди пациентов, прошедших терапию этим лекарственным средством в рамках клинического испытания DESTINY-Breast01 (NCT03248492), интерстициальная легочная болезнь (группа заболеваний, приводящих к фиброзу легочной ткани) развилась у 9%, притом что смертельным исходом она закончилась для 2,6% больных. Медиана времени до манифестации составила 4,1 месяца (1,2–8,3).

Среди больных, получавших «Энхерту» в ходе клинического исследования DESTINY-Breast03 (NCT03529110), с интерстициальной легочной болезнью столкнулись 10,5% человек, смертельных исходов не зарегистрировано. Медиана времени до манифестации составила 5,5 месяца (1,1–16,7).

Назначение «Энхерту» во время беременности может сопровождаться эмбриофетальной токсичностью.

Спектр распространенных побочных реакций на назначение «Энхерту» прилично широк и включает такие отрицательные явления (проявились у более чем 20% пациентов), как тошнота, рвота, усталость, алопеция, запор, анемия, мышечно-скелетная боль, диарея, снижение аппетита, анемия, нейтропения, лейкопения, респираторные инфекции, головная боль, боль в животе, тромбоцитопения, кашель, стоматит.

«Энхерту»: трастузумаб дерукстекан — новый онкологический бестселлер

Нет никаких сомнений в светлом будущем «Энхерту»: пациентская и врачебная востребованность в этом лекарстве столь высока, что оно стремительно заработает статус бестеллера, легко перешагнув планку в 1 млрд долларов ежегодных продаж.

Согласно оценкам отраслевых экспертов, в 2026 году реализация «Энхерту» составит не менее чем 4 млрд долларов.

Если верить более оптимистичным прогнозам, учитывающим подключение более ранних линий терапии рака молочной железы — самого распространенного онкологического заболевания у женщин, а также других онкопатологий с положительной HER2-экспрессией, пиковый спрос на «Энхерту» вполне способен добраться до 7 млрд долларов.

В контексте HER2-положительного неоперабельного и/или метастатического рака молочной железы трастузумаб дерукстекан проходит следующие клинические испытания фазы III:

• DESTINY-Breast02 (NCT03523585): пациенты, получившие анти-HER2-терапию, включая «Кадсилу», — «Энхерту» в сравнении с либо «Герцептином» и капецитабином, либо лапатинибом и капецитабином.
• DESTINY-Breast03 (NCT03529110): пациенты, ранее лечившиеся «Герцептином» с таксаном, — «Энхерту» в сравнении с «Кадсилой».
• DESTINY-Breast04 (NCT03734029): пациенты с низким уровнем экспрессии HER2, не ответившие на эндокринную терапию и уже прошедшие 1–2 линии химиотерапии по метастатическому показанию, — «Энхерту» в сравнении с химиопрепаратами на выбор (капецитабин, эрибулин, гемцитабин, паклитаксел, наб-паклитаксел).
• DESTINY-Breast06 (NCT04494425): пациенты с низким уровнем экспрессии HER2 или ее отсутствием, не ответившие на эндокринную терапию и ранее не проходившие химиотерапию по метастатическому показанию — «Энхерту» в сравнении с химиопрепаратами на выбор (капецитабин, паклитаксел, наб-паклитаксел).

«Энхерту» также обкатывается в клиническом испытании DESTINY-Breast05 (NCT04622319) фазы III, в котором проверяется гипотеза о его применимости в терапии HER2-положительного рака молочной железы, который не полностью ответил на неоадъювантное лечение (хирургическая резекция с системной химиотерапией, включая таксаны и анти-HER2-препараты) и, будучи инвазивным остаточным, характеризуется высоким риском рецидива. Сравнение осуществляется с «Кадсилой».

Кроме того, «Энхерту» в комбинации с «Имфинзи» (Imfinzi, дурвалумаб), блокатором PD-L1 «АстраЗенека», тестируется в клиническом исследовании BEGONIA (NCT03742102) фазы I/II: лечение местнораспространенного или метастатического трижды негативного рака молочной железы, прежде не проходившего терапию и характеризующегося низкой опухолевой HER2-экспрессией.

Помимо рака молочной железы «Энхерту» изучается в лечении других HER2-положительных солидных опухолей, и клинические испытания фазы II следующие:

• DESTINY-Gastric01 (NCT03329690): HER2-сверхэкспрессирующая местнораспространенная или метастатическая аденокарцинома желудка или пищеводно-желудочного соустья, прогрессировавшая после минимум двух линий терапии, включавшей назначение фторпиримидина, платиносодержащего препарата, трастузумаба, — трастузумаб дерукстекан в сравнении с химиотерапевтическим иринотеканом или паклитакселом.
• DESTINY-Gastric02 (NCT04014075): неоперабельная или метастатическая HER2-положительная аденокарцинома желудка или пищеводно-желудочного соустья, прогрессировавшая в ходе или после терапии, содержащей трастузумаб.
• DESTINY-Lung01 (NCT03505710): неоперабельный и/или метастатический немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) со сверхэкспрессией и/или активирующими мутациями HER2, рецидивировавший после стандартного лечения или рефрактерный к нему.
• HUDSON (NCT03334617): местнораспространенный или метастатический НМРЛ, который прогрессировал в ходе лечения блокатором PD-(L)1 и платиносодержащей химиотерапии, — трастузумаб дерукстекан в сочетании с дурвалумабом.
• DESTINY-CRC01 (NCT03384940): HER2-положительный неоперабельный, рецидивирующий или метастатический колоректальный рак, прошедший не менее двух линий стандартной терапии.
• DESTINY-PanTumor02 (NCT04482309): HER2-экспрессирующие местнораспространенные, неоперабельные или метастатические солидные опухоли, которые прежде проходили лечение, такие как рак жёлчных протоков, рак мочевого пузыря, рак шейки матки, рак эндометрия, эпителиальный рак яичника, рак поджелудочной железы, а также редкие опухоли.

Дополнительные материалы

Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Энхерту» (Enhertu, трастузумаб дерукстекан) в США. [PDF]

Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Энхерту» (Enhertu, трастузумаб дерукстекан) в Европе. [PDF]

«Энхерту» (Enhertu, трастузумаб дерукстекан). Европейский отчет по оценке лекарственного препарата (EPAR). [PDF]

Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med. 2020 Feb 13;382(7):610-621. [источник] [PDF]

Trastuzumab deruxtecan (DS-8201a) in patients with advanced HER2-positive breast cancer previously treated with trastuzumab emtansine: a dose-expansion, phase 1 study. Lancet Oncol. 2019 Jun;20(6):816-826. [источник] [PDF]

Profile of Trastuzumab Deruxtecan in the Management of Patients with HER2-Positive Unresectable or Metastatic Breast Cancer: An Evidence-Based Review. Breast Cancer (Dove Med Press). 2021 Feb 25;13:151-159. [источник] [PDF]

A Review of Fam-Trastuzumab Deruxtecan-nxki in HER2-Positive Breast Cancer. Ann Pharmacother. 2021 Feb 25;1060028021998320. [источник]

Effects of Ado-Trastuzumab Emtansine and Fam-Trastuzumab Deruxtecan on Metastatic Breast Cancer Harboring HER2 Amplification and the L755S Mutation. Oncologist. 2021 Feb 9. doi: 10.1002/onco.13715. [источник] [PDF]