«Энхерту» (Enhertu, трастузумаб дерукстекан) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения неоперабельного или метастатического HER2-положительного рака молочной железы у взрослых пациентов, которые уже прошли две и более линий анти-HER2-терапии по метастатическому показанию.

Регуляторное разрешение, выданное Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в декабре 2019 года, получено условно, то есть новому лекарству еще предстоит окончательно подтвердить собственную эффективность. Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) в январе 2021 года одобрило «Энхерту» схожим образом условно.

«Энхерту» предложен «АстраЗенека» (AstraZeneca) и японской «Даичи Санкё» (Daiichi Sankyo). В марте 2019 года первая договорилась со второй, стоящей за разработкой трастузумаба дерукстекана, о совместной деятельности на ниве развития этого лекарственного препарата. Британская фармкомпания пообещала выплатить японскому фармпроизводителю сумму до 6,9 млрд долларов, включая авансовых 1,35 млрд долларов: деньги будут выдаваться по мере прохождения определенных регуляторных и коммерческих этапов проекта.

«Энхерту» (Enhertu, трастузумаб дерукстекан).

 

«Энхерту»: трастузумаб дерукстекан как новый стандарт лечения рака молочной железы

Рак молочной железы (рак груди) — самое распространенное онкологическое заболевание у женщин и наиболее частая причина смерти от онкопатологий у них же. Приблизительно в 20% диагнозов рака груди опухолевые клетки характеризуются наличием сверхэкспрессии или амплификации рецептора 2 эпидермального фактора роста человека (HER2), что отражается биологически агрессивным заболеванием с укороченной выживаемостью пациентов. И хотя предложено немало лекарственных препаратов, таргетированных на HER2 и улучшающих клинические исходы, при местнораспространенном или метастатическом заболевании вылечиться практически невозможно: болезнь неминуемо прогрессирует.

Рекомендованная первая линия терапии прежде нелеченного метастатического HER2-положительного рака молочной железы предполагает назначение комбинации из «Герцептина» (Herceptin, трастузумаб) и «Перьеты» (Perjeta, пертузумаб), моноклональных антител авторства «Рош» (Roche) против HER2, в сочетании с таксановым химиопрепаратом — доцетакселом. Лекарственный коктейль здорово продлевает общую выживаемость (OS) и выживаемость без прогрессирования (PFS), выводя их к медианным 57,1 и 18,7 месяца.

Стандартная терапия второй линии метастатического рака груди опирается на применение «Кадсилы» (Kadcyla, трастузумаб эмтанзин) всё той же «Рош» — конъюгата моноклонального антитела против HER2, несущего цитотоксический ингибитор полимеризации тубулина (DM1). Здесь можно рассчитывать на частоту общего ответа (ORR) на уровне 43,6%, медиану OS на уровне 29,9 месяца и медиану PFS в пределах 9,6 месяца.

Универсального консенсусного подхода к терапии третьей линии метастатического рака груди в настоящее время не предложено: доступные варианты лечения характеризуются весьма скромной и даже местами посредственной эффективностью, обеспечивая ORR в диапазоне 9–31% с медианой PFS не больше 3–6 месяцев. Так, третьелинейная терапия обращается либо к пресловутому трастузумабу в комбинации с или химиотерапевтическим препаратом, отличным от доцетаксела, или тирозинкиназным ингибитором «Тайкерб»/«Тайверб» (Tykerb/Tyverb, лапатиниб), либо к лапатинибу с капецитабином, либо к эндокринной терапии (при гормончувствительном заболевании) вкупе с трастузумабом или лапатинибом.

Экспериментальные терапевтические подходы третьей линии — нератиниб (neratinib) + капецитабин, маргетуксимаб (margetuximab)+ химиопрепараты, тукатиниб (tucatinib) + трастузумаб + капецитабин — демонстрирует усиленные клинические исходы, однако результативность лечения при помощи трастузумаба дерукстекана всё равно получается лучше со всех позиций.

«Энхерту»: мощнейший препарат для лечения запущенного рака молочной железы

«Энхерту», если по итогам докажет собственную безоговорочную терапевтическую эффективность, уготовано стать новым стандартом терапии третьей линии метастатического HER2-положительного рака молочной железы — после провала «Герцептина», «Перьеты» и «Кадсилы».

Опять же, даже при HER2-отрицательных опухолях груди, на долю которых выпадает до 80% всех случаев рака молочной железы, на поверхности опухолевых клеток всё еще отмечается определенная экспрессия HER2. В настоящее время нет одобренных таргетных препаратов, ориентирующихся на пациентов с раком молочной железы, клетки которого характеризуются низкой экспрессией HER2. «Энхерту» может пригодиться и здесь: благодаря особенностям своего механизма действия.

 

«Энхерту»: механизм действия трастузумаба дерукстекана

Трастузумаб дерукстекан (trastuzumab deruxtecan, DS-8201) представляет собой гуманизированное моноклональное IgG1-антитело против HER2 (с такой же аминокислотной последовательностью, как у трастузумаба), к которому прилинкован эксатекан (exatecan, DXd) — производное цитотоксического камптотецина (camptothecin).

Конъюгированный препарат связывается с HER2-экспрессирующими опухолевыми клетками и высвобождает цитотоксическую лекарственную нагрузку. Эксатекан, будучи ингибитором ДНК-топоизомеразы 1 (TOP1), подавляет репликацию ДНК, останавливает клеточный цикл и приводит к апоптозу злокачественных клеток. И если каждая молекула трастузумаба эмтанзина несет 3–4 молекулы цитотоксического лекарственного средства, то в случае трастузумаба дерукстекана это соотношение выросло почти вдвое (до 8 молекул) при сохранении приемлемого фармакокинетического профиля.

Благодаря короткому периоду полувыведения эксатекана минимизировано системное воздействие.

Фирменный малеимидный тетрапептидный линкер стабилен в плазме: он расщепляется катепсинами, в избытке присутствующими в опухолевых клетках.

При назначении трастузумаба дерукстекана отмечается индуцирование антителозависимой клеточноопосредованной цитотоксичности (ADCC).

Более того, эксатекан легко пересекает клеточную мембрану, и потому оказывает губительный эффект на соседние раковые клетки, даже если они не характеризуются должной экспрессией HER2. И это весьма важно.

  • Эксатекан является водорастворимым соединением. После того как лекарственная нагрузка этого антительного конъюгата интернализировалась в опухолевую клетку, она медленно высвобождается в опухолевую микросреду и диффундирует обратно в клетки, причем соседние.
  • Экспрессия HER2 не характеризуется равномерностью на всем протяжении массива опухолевых клеток: одни экспрессируют HER2 очень выраженно, другие — совсем слабо. Зачастую когда у пациентов развивается резистентность к HER2-таргетной терапии, такой лекарственно-устойчивый клеточный субклон начинает расти, вообще теряя HER2-экспрессию. Трастузумаб дерукстекан способен обойти данную особенность.

 

«Энхерту»: эффективность и безопасность трастузумаба дерукстекана в ходе лечения рака молочной железы

Опорное клиническое исследование DESTINY-Breast01 (NCT03248492) фазы II (нерандомизированное, открытое, многоцентровое, международное) проверило назначение трастузумаба дерукстекана среди взрослых женщин (n=184) с неоперабельным и/или метастатическим HER2-положительным раком молочной железы, который не ответил на минимум два курса таргетной анти-HER2-терапии.

Медиана возраста испытуемых составила 55 лет (28–96), при этом 76% участников были младше 65 лет. У 92% участников заболевание характеризовалось наличием висцеральных метастазов, у 29% — костных, у 13% — метастазов в головном мозге. Рак молочной железы у 53% пациентов был гормон-рецептор-положительным (HR+). Медианное число предшествовавших курсов лечения по местнораспространенному и/или метастатическому показанию — 6 (2–27). Все больные уже прошли терапию «Герцептином» (Herceptin, трастузумаб) и «Кадсилой» (Kadcyla, трастузумаб эмтанзин), 66% также получили «Перьету» (Perjeta, пертузумаб).

«Энхерту» (Enhertu, трастузумаб дерукстекан).

В рамках наблюдений медианных 11,1 месяца (0,7–19,9) лечение при помощи «Энхерту» обеспечило следующие клинические исходы:

«Мосмедпрепараты»
  • подтвержденная частота общего ответа (ORR) зафиксирована у 60,9% (95% ДИ: 53,4–68,0) пациентов, в том числе полный ответ (CR) у 6,0% и частичный ответ (PR) у 54,9%;
  • длительность ответа (DoR) составила медианных 14,8 месяца (95% ДИ: 13,8–16,9);
  • медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) вышла к 16,4 месяца (95% ДИ: 12,7 — NE);
  • медиана общей выживаемости (OS) пока не достигнута: оценочная вероятность OS на протяжении 6 месяцев оказалась справедливой для 93,9% (95% ДИ: 89,3–96,6) больных, 12 месяцев — 86,2% (95% ДИ: 79,8–90,7).

По прошествии наблюдений в течение медианных 20,5 месяца (0,7–31,4) назначение «Энхерту» при HER2-положительном метастатическом раке молочной железы продолжило свидетельствовать о терапевтической состоятельности трастузумаба дерукстекана:

  • ORR — 61,4% (95% ДИ: 54,0–68,5), включая CR 6,5% и PR 54,9%;
  • медиана DoR — 20,8 месяца (95% ДИ: 20,8 — NE);
  • медиана PFS — 19,4 месяца (95% ДИ: 14,1 — NE);
  • медианный показатель OS всё еще не созрел, приблизившись к 24,6 месяца (23,1 — NE), и его оценка для трети пациентов позволила утверждать, что 85% больных (95% ДИ: 79–90) останутся в живых не менее чем 12 месяцев, а 74% (95% ДИ: 67–80) — 18 месяцев.

«Энхерту»: мощнейший препарат для лечения запущенного рака молочной железы

Среди наиболее распространенных побочных реакций на назначение «Энхерту»: тошнота (79% пациентов), усталость (59%), рвота (47%), алопеция (46%), запор (35%), диарея (29%), снижение аппетита (32%), анемия (31%), нейтропения (29%), лейкопения (22%), тромбоцитопения (20%), кашель (20%).

Увы, без проблем с безопасностью не обошлось: за впечатляющую эффективность лечения трастузумабом дерукстеканом приходится платить шансами столкнуться с серьезной токсичностью. Инструкция по медицинскому применению «Энхерту» снабжена «чернорамочным» предупреждением о рисках развития тяжелой, жизнеугрожающей или летальной интерстициальной легочной болезни, включая пневмонит. Среди пациентов (n=234), прошедших терапию этим препаратом, интерстициальная легочная болезнь развилась у 9%, притом что смертельным исходом она закончилась для 2,6% больных. Медиана времени до манифестации составила 4,1 месяца (1,2–8,3).

Назначение «Энхерту» во время беременности может сопровождаться эмбриофетальной токсичностью.

 

«Энхерту»: трастузумаб дерукстекан — новый онкологический бестселлер

Нет никаких сомнений в светлом будущем «Энхерту»: пациентская и врачебная востребованность в этом лекарстве столь высока, что оно стремительно заработает статус бестеллера, легко перешагнув планку в 1 млрд долларов ежегодных продаж.

Согласно оценкам отраслевых экспертов, в 2024 году реализация «Энхерту» составит не менее чем 2,5 млрд долларов.

Если верить более оптимистичным прогнозам, учитывающим подключение более ранних линий терапии рака молочной железы — самого распространенного онкологического заболевания у женщин, а также других онкопатологий с положительной HER2-экспрессией, пиковый спрос на «Энхерту» вполне способен добраться до 7 млрд долларов.

«Энхерту» (Enhertu, трастузумаб дерукстекан).

В контексте HER2-положительного неоперабельного и/или метастатического рака молочной железы трастузумаб дерукстекан проходит следующие клинические испытания фазы III:

  • DESTINY-Breast02 (NCT03523585): пациенты, получившие анти-HER2-терапию, включая «Кадсилу», — «Энхерту» в сравнении с либо «Герцептином» и капецитабином, либо лапатинибом и капецитабином.
  • DESTINY-Breast03 (NCT03529110): пациенты, ранее лечившиеся «Герцептином» с таксаном, — «Энхерту» в сравнении с «Кадсилой».
  • DESTINY-Breast04 (NCT03734029): пациенты с низким уровнем экспрессии HER2, не ответившие на эндокринную терапию и уже прошедшие 1–2 линии химиотерапии по метастатическому показанию, — «Энхерту» в сравнении с химиопрепаратами на выбор (капецитабин, эрибулин, гемцитабин, паклитаксел, наб-паклитаксел).
  • DESTINY-Breast06 (NCT04494425): пациенты с низким уровнем экспрессии HER2 или ее отсутствием, не ответившие на эндокринную терапию и ранее не проходившие химиотерапию по метастатическому показанию — «Энхерту» в сравнении с химиопрепаратами на выбор (капецитабин, паклитаксел, наб-паклитаксел).

«Энхерту» также обкатывается в клиническом испытании DESTINY-Breast05 (NCT04622319) фазы III, в котором проверяется гипотеза о его применимости в терапии HER2-положительного рака молочной железы, который не полностью ответил на неоадъювантное лечение (хирургическая резекция с системной химиотерапией, включая таксаны и анти-HER2-препараты) и, будучи инвазивным остаточным, характеризуется высоким риском рецидива. Сравнение осуществляется с «Кадсилой».

Кроме того, «Энхерту» в комбинации с «Имфинзи» (Imfinzi, дурвалумаб), блокатором PD-L1 «АстраЗенека», тестируется в клиническом исследовании BEGONIA (NCT03742102) фазы I/II: лечение местнораспространенного или метастатического трижды негативного рака молочной железы, прежде не проходившего терапию и характеризующегося низкой опухолевой HER2-экспрессией.

Помимо рака молочной железы «Энхерту» изучается в лечении других HER2-положительных солидных опухолей, и клинические испытания фазы II следующие:

  • DESTINY-Gastric01 (NCT03329690): HER2-сверхэкспрессирующая местнораспространенная или метастатическая аденокарцинома желудка или пищеводно-желудочного соустья, прогрессировавшая после минимум двух линий терапии, включавшей назначение фторпиримидина, платиносодержащего препарата, трастузумаба, — трастузумаб дерукстекан в сравнении с химиотерапевтическим иринотеканом или паклитакселом.
  • DESTINY-Gastric02 (NCT04014075): неоперабельная или метастатическая HER2-положительная аденокарцинома желудка или пищеводно-желудочного соустья, прогрессировавшая в ходе или после терапии, содержащей трастузумаб.
  • DESTINY-Lung01 (NCT03505710): неоперабельный и/или метастатический немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) со сверхэкспрессией и/или активирующими мутациями HER2, рецидивировавший после стандартного лечения или рефрактерный к нему.
  • HUDSON (NCT03334617): местнораспространенный или метастатический НМРЛ, который прогрессировал в ходе лечения блокатором PD-(L)1 и платиносодержащей химиотерапии, — трастузумаб дерукстекан в сочетании с дурвалумабом.
  • DESTINY-CRC01 (NCT03384940): HER2-положительный неоперабельный, рецидивирующий или метастатический колоректальный рак, прошедший не менее двух линий стандартной терапии.
  • DESTINY-PanTumor02 (NCT04482309): HER2-экспрессирующие местнораспространенные, неоперабельные или метастатические солидные опухоли, которые прежде проходили лечение, такие как рак жёлчных протоков, рак мочевого пузыря, рак шейки матки, рак эндометрия, эпителиальный рак яичника, рак поджелудочной железы, а также редкие опухоли.

 

Дополнительные материалы

Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Энхерту» (Enhertu, трастузумаб дерукстекан) в США. [PDF]

Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Энхерту» (Enhertu, трастузумаб дерукстекан) в Европе. [PDF]

«Энхерту» (Enhertu, трастузумаб дерукстекан). Европейский отчет по оценке лекарственного препарата (EPAR). [PDF]

Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med. 2020 Feb 13;382(7):610-621. [источник] [PDF]

Trastuzumab deruxtecan (DS-8201a) in patients with advanced HER2-positive breast cancer previously treated with trastuzumab emtansine: a dose-expansion, phase 1 study. Lancet Oncol. 2019 Jun;20(6):816-826. [источник] [PDF]

Profile of Trastuzumab Deruxtecan in the Management of Patients with HER2-Positive Unresectable or Metastatic Breast Cancer: An Evidence-Based Review. Breast Cancer (Dove Med Press). 2021 Feb 25;13:151-159. [источник] [PDF]

A Review of Fam-Trastuzumab Deruxtecan-nxki in HER2-Positive Breast Cancer. Ann Pharmacother. 2021 Feb 25;1060028021998320. [источник]

Effects of Ado-Trastuzumab Emtansine and Fam-Trastuzumab Deruxtecan on Metastatic Breast Cancer Harboring HER2 Amplification and the L755S Mutation. Oncologist. 2021 Feb 9. doi: 10.1002/onco.13715. [источник] [PDF]

Татьяна фон Ройсс

Научный эксперт R&A-офиса Mosmedpreparaty.ru.

Дополнительная информация о Татьяне и ее контактные данные доступны в разделе «Научно-исследовательский офис».

Есть что сказать? Высказывайтесь смело!

Расскажите нам, что вы думаете о написанном. Не исключено, у вас есть комментарии, дополнения или даже замечания. Mosmedpreparaty.ru приветствует читательские отклики и критику.

Обращаем особое внимание, что Mosmedpreparaty.ru вступает в переписку по любым вопросам за исключением обозначенных в п. 5 «Пользовательского соглашения», на которые никогда и ни при каких обстоятельствах не реагирует и не отвечает.

Ваш адрес email не будет опубликован.