Немецкая «Бёрингер Ингельхайм» (Boehringer Ingelheim) и французская «ОуЭсИ имьюнотерапьютикс» (OSE Immunotherapeutics) договорились о совместной разработке и коммерциализации экспериментального моноклонального антитела OSE-172 (Effi-DEM). Первая заплатит второй авансом 15 млн евро и еще столько же после запуска клинических испытаний фазы I. Кроме того, «ОуЭсИ», котировки которой на фоне известий прибавили 50%, обещана дополнительная сумма свыше 1,1 млрд евро по мере достижения определенных стадий развития проекта, плюс роялти от продаж.
Атака макрофагов на рак вовлекает двойное регулирование: фагоцитоз требует скоординированных активации сигналов «ешь меня» и отключения сигналов «не ешь меня». Если любое из указанных событий происходит без участия другого, этого оказывается недостаточно, чтобы запустить фагоцитарную противоопухолевую реакцию. Существуют достаточные основания полагать, что иммуноглобулинподобная доменсодержащая молекула CD47, или интегринассоциированный белок (IAP), отвечает за сигнализацию «не ешь меня». Связывание располагающейся на клеточной поверхности CD47 с сигнальным регуляторным белком альфа (SIRPα) — рецептором на фагоцитарных клетках — ингибирует фагоцитарную функцию. Прерывание этой связи, напротив, способствует таковой.
Поскольку CD47 хорошо экспрессирует на опухолевых клетках, молекула представляет интерес для терапевтической блокады, причем относительно безопасной, так как большинство здоровых клеток лишены сигнализации «ешь меня». Профагоцитарные сигналы «ешь меня», отправляемые, к примеру, кальретикулином, зачастую уже выражены на опухолевых клетках и могут быть усилены опухолеспецифическими антителами, которые связывают раковые клетки на одной стороне и затрагивают Fc-рецепторы фагоцитов на другой. Таким образом, достаточно заблокировать сигнализацию «не ешь меня», чтобы опухолеассоциированные макрофаги, в изобилии присутствующие в микроокружении большинства опухолей и способствующие их росту, «превратились» в противоопухолевые фагоциты. Более того, блокада CD47 способствует активации дендритных клеток врожденной иммунной системы и примированию CD8+ T-клеток (T-киллеров).
Есть мнение, что уместно объединять блокаду CD47 с активаторами антигенпрезентирующих клеток (например агонистами CD40) или препаратами, обеспечивающими сильные сигналы «ешь меня» (например, противоопухолевыми моноклональными антителами). T-клеточные ответы, индуцированные блокадой CD47, могут быть усилены ингибиторами иммунных контрольных точек, таргетированными на PD(L)-1 или CTLA-4. Последние, представленные лекарствами вроде «Китруды» (Keytruda, пембролизумаб) и «Ервоя» (Yervoy, ипилимумаб), несмотря на свою впечатляющую клиническую результативность, для большинства пациентов бесполезны как раз по причине отсутствия праймирования опухолеспецифических T-клеток.
OSE-172 представляет собой антагонист SIRPα, предотвращающий связывание последнего — рецептора, экспрессируемого клетками миелоидного происхождения, такими как дендритные клетки, опухолеассоциированные макрофаги, супрессорные клетки миелоидного происхождения, — с его лигандом в лице CD47 на раковых клетках. Выбор сигнального пути CD47-SIRPα в качестве мишени отражает недооцененность роли врожденной иммунной системы в борьбе с раковыми заболеваниями. Те же «Китруда», «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб) и онколитический вирус «Имлайджик» (Imlygic, талимоген лахерпарепвек) авторства «Амджен» (Amgen), занятые усилением адаптивной иммунной системы, направлены на подталкивание T-клеток к выдаче иммунного ответа, однако они вообще не рекрутируют миелоидные клеточные линии.
Потенциал OSE-172 характеризуется усилением врожденного противоопухолевого иммунитета: за счет увеличения T-клеточной активности посредством улучшения антигенпрезентирующей способности дендритных клеток, потенцирования фагоцитарных и воспалительных характеристик макрофагов в опухолевом микроокружении, поддержки дифференцирования супрессорных клеток миелоидного происхождения в эффекторные.
Доклинические данные свидетельствуют об эффективности OSE-172 на широком спектре онкопатологий, включая рак груди, легких, яичников. Профиль безопасности OSE-172 прослеживается благоприятным ввиду того, что SIRPa экспрессируют только на миелоидных клетках. Клинические испытания, монотерапевтические и комбинаторные, начнутся в первом квартале 2019 года.
Вопросами CD47 занимаются и другие игроки фарминдустрии, причем большинство разрабатываемых соединений нацелены на связывание лиганда CD47, а не рецептора SIRPα.
Так, самым развитым является Hu5F9-G4 стартапа «Форти Севен» (Forty Seven), который проходит клинические испытания фазы Ib/II: в комбинации с «Эрбитуксом» (Erbitux, цетуксимаб) на пациентах с KRAS-положительным распространенным колоректальным раком и в сочетании с «Ритуксаном»/«Мабтерой» (Rituxan/MabThera, ритуксимаб) в случае рецидивирующей и/или рефрактерной B-клеточной неходжкинской лимфомы.
«Селджен» (Celgene) обкатывает лицензированный у «Инхибарэкс» (Inhibrx) INBRX-103 (CC-90002) в ведении рецидивирующего и/или первичного рефрактерного острого миелолейкоза и высокорискового миелодиспластичного синдрома.
«Алексо терапьютикс» (Alexo Therapeutics) проверяет гибридный белок ALX148, составленный из двух высокоаффинных доменов связывания CD47 и неактивного Fc-участка иммуноглобулина человека, против распространенных или метастатических солидных опухолей, рецидивирующей или рефрактерной неходжкинской лимфомы.
«Триллиум терапьютикс» (Trillium Therapeutics) тестирует гибридные белки TTI-621 и TTI-622, обращающиеся к формату растворимого рецептора-ловушки SIRPαFc, который включает CD47-связывающий домен SIRPα, прилинкованный к Fc-участку иммуноглобулина человека. Молекулы, с одной стороны, нейтрализует супрессивный сигнал CD47, с другой же, отправляет профагоцитарный сигнал «ешь меня». Они изучаются на гематологическом раке, солидных опухолях и грибовидном микозе — в том числе в комбинации с ритуксимабом и ниволумабом.
Ключевое иммуноонкологическое значение CD47 было показано еще девять лет назад, однако прогресс изрядно затормозился патентными вопросами и отсутствием ясности в отношении интеллектуальной собственности на моноклональные антитела против CD47 и SIRPα. Именно потому некоторые биотехнологические компании решили разрабатывать гибридные белки.
«ОуЭсИ» уже располагает рядом договоренностей с грандами фармотрасли. Так, французской «Лаборатории Сервье» (Les Laboratoires Servier) понравилось иммуномодулирующее моноклональное антитело OSE-127 (Effi-7), выступающее антагонистом альфа-субъединицы рецептора интерлейкина 7 (IL-7Rα) [CD127]. Блокирование последнего с последующей интернационализацией его рецептора и формированием нового альфа-гамма комплекса оказывает сильный антагонистический эффект на патогенные T-клетки, вовлеченные в заболевания аутоиммунной природы. Лекарство готовится к клиническим испытаниям фазы I против неспецифического язвенного колита и синдрома Шегрена.
Мемориальный онкологический центр им. Слоуна — Кеттеринга (MSKCC) получил доступ к моноклональному антителу OSE-703 (Effi-3) против CD127, изучаемому при немелкоклеточном раке легкого и других солидных опухолях.
«Янссен» (Janssen), входящая в состав «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson), заинтересовалась моновалентным антителом FR104 против CD28, востребованным в случае аутоиммунных состояний, таких как ревматоидный артрит и посттрансплантационные осложнения. Ожидается запуск клинических исследований фазы II.
Близится к коммерциализации «Тедопи» (Tedopi) — фирменная комбинация десяти оптимизированных неоэпитопов из пяти опухолевых антигенов, стимулирующая специфическую активацию цитотоксических T-клеток. Препарат проверяется в случае распространенного немелкоклеточного рака легкого и местнораспространенного или метастатического рака поджелудочной железы.
Благодарю за труды !!!
Спасибо, что читаете нас.