«ЭббВи» (AbbVie) сообщила, что непрерывная 24-часовая подкожная инфузия экспериментального препарата ABBV-951 статистически значимо превзошла пероральный прием леводопы/карбидопы в задаче уменьшения моторных флуктуаций у пациентов с прогрессирующей болезнью Паркинсона.
В ходе 12-недельного клинического исследования NCT04380142 фазы III была достигнута первичная конечная точка, заявленная продлением периода времени «включения» без беспокоящих дискинезий (непроизвольных движений).
Так, в группе ABBV-951 продление времени «включения» составило 2,72 часа — против 0,97 часа в группе пероральных леводопы/карбидопы (p=0,0083). Улучшения начали отмечаться уже на 1-й неделе лечения. Попутно было зафиксировано укорочение времени «выключения»: −2,75 часа — против −0,96 часа (p=0,0054).
Большинство нежелательных явлений в группе ABBV-951 носили несерьезный характер с легкой или средней степенью тяжести. Среди таковых: побочные реакции в месте инфузии, дискинезия, феномен «включения–выключения», падения, галлюцинации, нарушение равновесия, запор, периферические отеки. Нежелательные явления привели к прекращению лечения 21,6% пациентов в группе ABBV-951 и 1,5% в контрольной группе.
Сочетание фослеводопы (foslevodopa) и фоскарбидопы (foscarbidopa), или ABBV-951, представляет собой комбинацию из монофосфатных пролекарств леводопы и карбидопы, характеризующуюся повышенной до 100 раз водной растворимостью. Высококонцентрированный раствор вводится минимально инвазивной подкожной инфузией. После доставки в организм фослеводопа и фоскарбидопа быстро и почти полностью метаболизируются до леводопы и карбидопы под действием щелочных фосфатаз. Непрерывная 24-часовая подкожная инфузия при помощи помпы позволяет достичь высоких устойчивых и стабильных терапевтических уровней леводопы в плазме крови.
Болезнь Паркинсона — второе по распространенности после болезни Альцгеймера нейродегенеративное нарушение. Патология характеризуется моторными симптомами, включающими тремор в покое, ригидность, брадикинезию и постуральную нестабильность, которые вызваны прогрессирующей дегенерацией дофаминергических нейронов в компактной части черного вещества, что в конечном итоге приводит к снижению стимуляции рецепторов дофамина в стриатуме из-за недостаточности высвобождения дофамина ввиду дегенерации нигростриарных дофаминергических нейронов.
Леводопа (levodopa), синтетический предшественник дофамина, является золотым стандартом фармакотерапии болезни Паркинсона с 1960-х гг., причем самым эффективным среди прочих лекарственных средств в отношении купирования двигательных симптомов. Вот почему схемы ведения болезни Паркинсона почти всегда включают леводопу (а также карбидопу для повышение концентрации леводопы в головном мозге). С прогрессированием заболевания и на фоне длительного применения леводопы весь комплекс патогенетических нарушений результирует тем, что пациенты сталкиваются с колебаниями двигательной активности (моторными флуктуациями) и непроизвольными движениями (дискинезиями), а также сердечно-сосудистыми, желудочно-кишечными и нейропсихиатрическими побочными реакциями, обусловленными дофаминергической терапией. Проблемы начинаются после одного-двух лет терапии леводопой и в конечном итоге оказываются справедливыми для 90% пациентов.
Хроническая терапия леводопой вкупе с неминуемо ухудшающимся течением болезни Паркинсона оборачивается тем, что реакция на очередную дозу препарата становится непредсказуемой. Так называемые периоды выключения приводят к внезапному и острому возвращению симптомов паркинсонизма, в том числе временной потери способности передвигаться. Подобная неопределенность рождает у пациентов обеспокоенность, депрессию, замкнутость, нежелание или невозможность принимать участие в какой либо общественной жизни.
Так, доза леводопы может несвоевременно истощиться (терапевтический эффект пропадает еще до назначения следующей дозы, проявляясь, к примеру, утренней акинезией при пробуждении), эффект может наступить с нежелательной задержкой, эффект может быть частичным либо вообще отсутствовать, возможны скачкообразные колебания между наличием и отсутствием терапевтического эффекта леводопы (феномен «включения–выключения»). Связано это, есть мнение, с колебаниями уровня леводопы в плазме ввиду короткого времени ее полувыведения, переменчивостью транспорта желудочного содержимого в тонкий кишечник с последующим всасыванием, конкуренцией с другими крупными нейтральными аминокислотами за абсорбцию.
